Sofosbuvir (Sofosbuvir) - hovedkomponenten i antivirale lægemidler, der er effektive i kampen mod hepatitis C op til den 6. genotype. Doseringen af ​​tabletten er 400 mg Sofosbuvir.

Gennemgang af det originale lægemiddel

Udviklerne af Sofosbuvir er farmaceuter fra et amerikansk firma, der var de første til at bruge stoffet i det antivirale lægemiddel Sovaldi. Det skylder sin høje effektivitet til kompleks anvendelse med stoffer, der har samme virkning. Brugen af ​​Sofosbuvir i form af selvterapi gav ikke positive resultater. Den største ulempe ved det originale lægemiddel er dets høje pris, hvilket gør det utilgængeligt for størstedelen af ​​patienterne.

Denne faktor skubbede andre farmaceutiske virksomheder til at skabe generiske lægemidler. Indiske generika fra to certificerede producenter er blevet en af ​​analogerne af højeste kvalitet:

  • Natco Pharma Limited - Sofosbuvir af TM Hepcinat, kombineret: Velpanat, Hepcinat LP.
  • Hetero Healthcare Ltd - Sofosbuvir af TM Sofovir, kombineret: Ledifos.

I henhold til instruktionerne for medicin skal deres indtagelse ordineres af en specialist. Dette skyldes behovet for at studere patientanalyser og udvikle et individuelt behandlingsregime. Fuld opsving kan kun opnås under tilsyn af en hepatolog.

farmakologisk virkning

Lægemidlets aktive stoffer begynder at virke straks efter at have trængt ind i patientens krop, hvilket fører til manglende evne hos viruscellerne til at formere sig.

Farmakokinetik

Lægemidlet absorberes fuldstændigt af kroppen straks efter indtagelse. Koncentrationen af ​​aktive stoffer når sin maksimale værdi inden for en time, hvilket bidrager til en øjeblikkelig virkning. Komponenternes halveringstid sker inden for 15 minutter.

Sammensætning

Den vigtigste aktive ingrediens er Sofosbuvir samt hjælpekomponenter, der har til formål at forbedre hovedkomponentens virkning.

Yderligere inaktive komponenter:

Mannitol, polyvinylalkohol, kolloid siliciumdioxid, polyethylenglycol / macrogol, mikrokrystallinsk cellulose, titandioxid, magnesiumstearat, talkum, fødevarefarver.

Frigør formular

Sofosbuvir er en permanent frigivelse i form af tabletter.

Indikationer for at tage medicin

I overensstemmelse med lægemidlets officielle instruktioner ordineres Sofosbuvir i kombination med lægemidler med lignende virkning. Komponenterne i lægemidlet blokerer muligheden for spredning af sygdomsfremkaldende celler i kroppen.

Lægemidlet tages som ordineret af en hepatolog til følgende sygdomme:

  • Hepatitis C-virus 1-6 genotyper.
  • Hepatitis C med HIV-infektion.
  • Hepatitis C med nedsat leverfunktion (skrumpelever osv.).

Funktioner ved at tage Sofosbuvir

I henhold til de originale instruktioner:

  • Selvadministration er ikke tilladt uden konsultation med en specialist såvel som et separat indtag uden yderligere antivirale lægemidler.
  • Modtagelse i nøje overensstemmelse med det foreskrevne, baseret på analyser, skema.
  • Effektiviteten af ​​aktive stoffer afhænger af patientens kropstilstand, tilstedeværelsen af ​​yderligere sygdomme.
  • Vist er et enkelt dagligt indtag på 400 mg - en tablet samtidig med måltider. Tag uden at tygge.
  • Indlæggelsesperioden bestemmes af den behandlende læge.

Doseringsregimer er vist i de følgende tabeller.

Sofosbuvir: brugsanvisning, kontraindikationer, behandlingsregimer, bivirkninger

Sofosbuvir er et verdensberømt lægemiddel mod HCV, den mest effektive hæmmer for multiplikation af hepatitis C. Her kan du finde en beskrivelse af stoffet Sofosbuvir, instruktioner til dets anvendelse, behandlingsregimer for alle genotyper af virussen (med og uden cirrose), omkostningerne ved lægemidlet og hvor man kan købe det.

Sammendrag af stoffet Sofosbuvir

Sofosbuvir er et pangenotypisk lægemiddel til HCV, den såkaldte "kærlige dræber", fordi det skjuler sig som andre sygdomme.

Sofosbuvir er en oralt administreret nukleotidanaloginhibitor for HC5 NS5B-polymerase. Lægemidlet blev godkendt af kontoret for en værdighed. overvågning af kvaliteten af ​​produkter og lægemidler i december 2013 til brug hos patienter inficeret med HCV-genotyper 1, 2, 3 og 4.

Handelsnavnet på det originale produkt fra Gilead Sciences er Sovaldi. Effektiviteten af ​​lægemidlet er blevet bekræftet af adskillige kliniske undersøgelser, og det varierer fra 98 til 100 procent afhængigt af genotyper. Også den farmaceutiske kæmpe Zydus Heptiza, under kontrol af Gilead Sciences, producerer Sofosbuvir, som er kendt på markedet under handelsnavnet SoviHep..

Den største fordel ved Sofosbuvir-terapi er, at kurset varer fra 8 til 24 uger med et gennemsnit på 3 måneder. PEG-Interferon-behandling tager meget lang tid.

Instruktioner til Sofosbuvir på russisk

Indikationer og brugsanvisninger

Sofosbuvir er afgørende for eliminering af kronisk hepatitis C-virusinfektion som en del af et antiviralt regime til patienter med HCV-monoinfektion og HCV / HIV-coinfektion.

Ordningen og varigheden af ​​behandlingen afhænger af virusets genotype, viral belastning, samtidig sygdomme og leverens generelle tilstand.

Effekt er blevet fastslået i kombination med peginterferon alfa og ribavirin i HCV-genotyper 1, 2, 3 og 4 af inficerede patienter, inklusive hepatocellulært carcinom, der opfylder Milan-kriterierne (afventer levertransplantation) og patienter med HCV / HIV-1-coinfektion.

Bør ikke bruges som monoterapi; hvis peginterferon alfa eller ribavirin afbrydes af en eller anden grund, skal Sofosbuvir også seponeres.

Standardregimen til behandling: 1 tabel. Sofosbuvir i kombination med 1 tablet Daclatasvir; eller 1 tablet Ledipasvir eller Velpatasvir dagligt - disse lægemidler inkluderer Sofosbuvir og hjælpestoffer - henholdsvis Ledipasvir eller Velpatasvir.

Behandlingsregimer med Sofosbuvir

Forkortelser: RBV - Ribavirin, uger. - en uge

Anbefalinger til brug af Sofosbuvir til patienter uden levercirrhose

Genotype

Erfaring med Peginterferon + RBV-behandling

Sofosbuvir + Simeprevir

1a

1b

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

4

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

Sofosbuvir + LedipasvirSofosbuvir + VelpatasvirSofosbuvir + DaclatasvirFraværende12 uger.12 uger.12 uger.-

der er12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV
12 uger.12 uger.12 uger.-

2

12 uger.12 uger.-

3

12 uger.12 uger.12 uger.12 uger.
der er
5-6Fraværende12 uger.12 uger.
Anbefalinger til brug af Sofosbuvir til patienter med levercirrhose
(Child-Pugh klasse A)

GenotypeErfaring med Peginterferon + RBV-behandlingSofosbuvir + LedipasvirSofosbuvir + VelpatasvirSofosbuvir + DaclatasvirSofosbuvir + Simeprevir
1aFraværende12 uger.12 uger.12 uger.
der er12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV
1bFraværende12 uger.12 uger.12 uger.
der er
2Fraværende-

12 uger.12 uger.
der er
3Fraværende-

12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV
der er
4Fraværende12 uger.12 uger.12 uger.12 uger.
der er12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV
5-6Fraværende12 uger.12 uger.12 uger.-
der er12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV12 uger + RBV eller 24 uger. uden RBV

Kontraindikationer for brugen af ​​Sofosbuvir

Test alle patienter for hepatitis B-virusinfektion, før du starter direktevirkende antiviral behandling. Der har været tilfælde af reaktivering af hepatitis B hos patienter med HCV- og HBV-coinfektion, der blev behandlet med DAA og ikke fik HBV-antiviral behandling. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis, leversvigt og død.

  1. Kombination af Sofosbuvir med ribavirin:
  • overfølsomhed,
  • graviditet eller planlægning af en graviditet, herunder mænd, hvis hustruer planlægger at blive gravid,
  • pancreatitis,
  • hæmoglobinopatier (fx seglcelleanæmi),
  • kombineret brug med didanosin,
  • autoimmun hepatitis, dekompenseret leversygdom (Child-Pugh klasse, klasse B, C),
  • brug hos nyfødte, spædbørn.
  1. Kombination af Sofosbuvir med PEG-interferon alfa:
  • Autoimmun hepatitis, dekompenseret leversygdom (Child-Pugh klasse, B, C),
  • Anvendelse hos nyfødte, spædbørn.

Graviditet og amning

Sofosbuvir sammen med ribavirin og peginterferon alfa: graviditet hos kvinder og mænd bør undgås, når du tager denne kombination.

Kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige partnere bør ikke modtage ribavirin eller peginterferon alfa / ribavarin, medmindre de bruger effektiv prævention under behandling med ribavirin og i 6 måneder efter behandlingen; regelmæssige månedlige graviditetstest skal udføres på dette tidspunkt

Amning: Virkninger på human modermælk er ukendte; på grund af sandsynligheden for en bivirkning anbefales amning ikke.

Bivirkninger af Sofosbuvir

Mindre end 10% af mennesker kan udvikle følgende bivirkninger ved behandling:

Sofosbuvir + Ribavirin (12 uger):

  1. Træthed (38%)
  2. Hovedpine (24%)
  3. Kvalme (22%)
  4. Søvnløshed (15%)
  5. Kløe (11%)

Sofosbuvir + Ribavirin (24 uger):

  1. Træthed (30%)
  2. Hovedpine (30%)
  3. Kvalme (13%)
  4. Søvnløshed (16%)
  5. Kløe (27%)
  6. Asteni (21%)
  7. Diarré (12%)

Sofosbuvir + Ribavirin + PEG-interferon (12 uger)

  1. Træthed (59%)
  2. Hovedpine (36%)
  3. Kvalme (34%)
  4. Søvnløshed (25%)
  5. Kløe (17%)
  6. Anæmi (21%)
  7. Udslæt (18%)
  8. Nedsat appetit (18%)
  9. Kuldegysninger (17%)
  10. Influenzalignende sygdom (16%)
  11. Pyreksi (18%)
  12. Diarré (12%)
  13. Neutropeni (17%)
  14. Myalgi (14%)
  15. Irritabilitet (13%)

Sofosbuvir + Ribavirin + PEG-interferon (24 uger)

  1. Træthed (55%)
  2. Hovedpine (44%)
  3. Kvalme (29%)
  4. Søvnløshed (29%)
  5. Kløe (17%)
  6. Anæmi (12%)
  7. Udslæt (18%)
  8. Nedsat appetit (18%)
  9. Kuldegysninger (18%)
  10. Influenzalignende sygdom (18%)
  11. Pyreksi (14%)
  12. Diarré (17%)
  13. Neutropeni (12%)
  14. Myalgi (16%)
  15. Irritabilitet (16%)

Sofosbuvir + Ribavirin (12 uger)

  1. Anæmi (10%)
  2. Asteni (6%)
  3. Udslæt (8%)
  4. Nedsat appetit (6%)
  5. Kuldegysninger (2%)
  6. Influenzalignende sygdom (3%)
  7. Pyreksi (4%)
  8. Diarré (9%)
  9. Myalgi (6%)
  10. Irritabilitet (10%)

Mindre end 1% af mennesker kan udvikle følgende bivirkninger:

Sofosbuvir + Ribavirin (24 uger)

  1. Neutropeni
  2. Pancytopeni
  3. Alvorlig depression (især hos patienter med allerede eksisterende psykisk sygdom)

Sådan køber du et lægemiddel i Rusland?

Der er flere måder at købe Sofosbuvir til behandling på:

  1. Fra onlineleverandører til partnersider med mennesker i Indien, der er licenseret fra lægemiddelproducenter.
  2. I det land, hvor medicinen produceres, for eksempel Indien, Malaysia, Thailand osv. I dette tilfælde skal du ikke glemme at tage en recept fra en læge samt en henvisning (testresultater og et registreringsbevis), så der ikke er nogen problemer ved grænsen.
  3. Hos den officielle repræsentant for Zydus Heptiza-firmaet i Den Russiske Føderation på SoviHep.ru-webstedet

Fra bonusser til køb af lægemidler fremstillet af Zidus Heptis:

  • Den officielle pris på Sofosbuvir fra producenten er en garanti for, at repræsentanten arbejder direkte med producenten.
  • Evnen til at betale for varerne efter modtagelse og kontrollere stofferne for originalitetskriterier.
  • Inden du betaler, kan du også kontrollere batchnummeret på pakken og i certifikatet: tjek service. Lægemidlerne har certifikater med segl og underskrifter, batchnummer og produktionsdato på dokumentet, emballagen og krukken skal matche.

Sofosbuvir

Indhold

  • Stoffets latinske navn Sofosbuvir
  • Farmakologisk stofgruppe Sofosbuvir
  • Stoffets egenskaber Sofosbuvir
  • Farmakologi
  • Anvendelse af stoffet Sofosbuvir
  • Kontraindikationer
  • Begrænsninger i brugen
  • Påføring under graviditet og amning
  • Bivirkninger af stoffet Sofosbuvir
  • Interaktion
  • Overdosis
  • Administrationsvej
  • Forholdsregler for stoffet Sofosbuvir
  • Interaktion med andre aktive ingredienser
  • Handelsnavne

Russisk navn

Stoffets latinske navn Sofosbuvir

Kemisk navn

propan-2-yl (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopyrimidin-1-yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl ] methoxyphenoxyphosphoryl] amino] propanoat

Brutto formel

Farmakologisk stofgruppe Sofosbuvir

  • Antivirale midler

Nosologisk klassificering (ICD-10)

Stoffets egenskaber Sofosbuvir

Nukleotid pangenotypisk hæmmer af RNA-afhængig RNA-polymerase NS5B af hepatitis C-virus.

Molekylvægt 529,45. Hvidt eller off-white krystallinsk fast stof med en opløselighed på ≥2 mg / ml i pH-området 2-7,7 ved 37 ° C, let opløselig i vand.

Farmakologi

Farmakodynamik

Handlingsmekanisme.

Sofosbuvir er en pangenotypisk hæmmer af den RNA-afhængige RNA-polymerase NS5B af hepatitis C-virus (HCV), som er nødvendig til viral replikation. Sofosbuvir er et nukleotidprodrug, der gennemgår intracellulær metabolisme for at danne en farmakologisk aktiv analog af uridintrifosfat (GS-461203). Ved hjælp af NS5B-polymerase kan GS-461203 integreres i den nyligt konstruerede HCV RNA-streng og fungere som en strengbryder. Denne aktive metabolit af sofosbuvir (GS-461203) inhiberede aktiviteten af ​​HCV genotype 1b, 2a, 3a og 4a polymerase i koncentrationer, der forårsagede 50% hæmning (IC50), i området fra 0,7 til 2,6 μmol. Aktiv metabolit af sofosbuvir (GS-461203) hæmmer ikke humant DNA og RNA-polymerase og mitokondrie-RNA-polymerase.

Antiviral aktivitet

I undersøgelser, der bruger HCV-replikoner, er de effektive koncentrationsværdier (EC50) sofosbuvir versus replikoner i fuld længde af genotyper 1a, 1b, 2a, 3a og 4a HCV var 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 og 0,04 μmol henholdsvis EC-værdierne50 sofosbuvir versus genotype 1b kimære replikoner, der bar NS5B sekvenser fra genotyper 2b, 5a eller 6a, var 0,014-0,015 µmol. EU-gennemsnit50± standardafvigelse (SD) for sofosbuvir i forhold til kimære replikoner, der bærer NS5B-sekvenser fra kliniske isolater, var (0,068 ± 0,024) μmol for genotype 1a, (0,11 ± 0,029) μmol for genotype 1b, (0,035 ± 0,018) μmol for genotype 2 og (0,085 ± 0,034) μmol til genotype 3a. Den in vitro antivirale aktivitet af sofosbuvir mod mindre almindelige genotyper 4, 5 og 6 svarede til den mod genotyper 1, 2 og 3.

Der var ingen signifikant ændring i den antivirale aktivitet af sofosbuvir i nærvær af 40% humant serum.

Modstand

I cellekultur. Nedsat følsomhed over for sofosbuvir var forbundet med den primære mutation S282T i NS5B af alle undersøgte HCV-replikon-genotyper (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a).

Stedstyret mutagenese bekræftede, at S282T-mutationen i replikoner på 8 genotyper er ansvarlig for et 2–18 gange fald i følsomhed over for sofosbuvir og et fald i replikationsevnen for virussen med 89-99% sammenlignet med den tilsvarende vildtypevirus. Rekombinant NS5B-polymerase fra genotyper 1b, 2a, 3a og 4a, der udtrykker S282T-substitutionen, viste reduceret følsomhed over for den aktive metabolit af sofosbuvir (GS-461203) sammenlignet med lignende vildtypepolymeraser.

I kliniske forsøg. Af 991 patienter, der modtog sofosbuvir i kliniske forsøg, blev 226 patienter udvalgt til resistensanalyse på grund af virologisk ineffektivitet eller tidlig seponering af studielægemidlet og HCV RNA-koncentration> 1000 IE / ml. Sekventeringsændringer i NS5B fra baseline blev vurderet hos 225 ud af 226 patienter med dyb sekventeringsdata (assay cut-off 1%) opnået fra 221 af disse patienter. S282T-mutationen, der er ansvarlig for sofosbuvir-resistens, blev ikke påvist hos nogen af ​​disse patienter ved dyb sekventering eller populationssekventering. S282T-mutationen i NS5B blev identificeret i en enkelt patient, der fik sofosbuvir monoterapi. S282T-mutationen vendte tilbage til vildtypen inden for de næste 8 uger og blev ikke påvist ved dyb sekventering 12 uger efter seponering af behandlingen.

To NS5B-mutationer, L159F og V321A, er blevet identificeret i prøver fra flere HCV-genotype 3-patienter i tilbagefaldsperioden efter seponering af behandlingen i kliniske forsøg. Ingen ændringer i fænotypisk følsomhed over for sofosbuvir eller ribavirin blev fundet i isolater af patienter med sådanne mutationer. Derudover blev S282R- og L320F-mutationerne bestemt ved dyb sekventering under behandling hos en patient med et delvis respons på præ-transplantationsterapi. Den kliniske relevans af disse data er ukendt..

Indflydelse af HCV-polymorfier ved baseline på behandlingseffektivitet. Ved analyse af effekten af ​​polymorfier ved baseline på behandlingsresultatet var der ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​nogen baseline HCV NS5B-variant (S282T-mutation) og behandlingseffektivitet..

Krydsmodstand. HCV-replikoner, der udtrykte S282T-mutationen, der var ansvarlige for sofosbuvir-resistens, var fuldstændig modtagelige for andre klasser af lægemidler til behandling af hepatitis C. Sofosbuvir forblev aktiv mod vira med L159F- og L320F-mutationer i NS5B-polymerasegenet associeret med resistens over for andre nucleosidinhibitorer. Sofosbuvir bibeholdt fuldt ud sin aktivitet mod mutationer associeret med resistens over for andre direkte antivirale lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, såsom ikke-nukleosid NS5B-polymerasehæmmere, NS3-proteasehæmmere og NS5A-hæmmere.

Effekten af ​​sofosbuvir blev evalueret i fem undersøgelser, der involverede 1568 patienter i alderen 19 til 77 år med kronisk hepatitis C (CHC) forårsaget af vira af genotyper 1 til 6..
Børn. Effekten og sikkerheden af ​​sofosbuvir hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Ingen tilgængelig data.

Farmakokinetik

Sofosbuvir er et nukleotidsubstans, der aktiveres ved intensiv metabolisme. En aktiv metabolit dannet i hepatocytter detekteres ikke i blodplasma. Større (> 90%) metabolit, GS-331007, inaktiv.

Sugning. Efter oral administration blev sofosbuvir hurtigt absorberet og dets Cmaks i blodplasma blev nået efter 0,5-2 timer, uanset hvilken dosis der blev taget. FRAmaks en inaktiv metabolit (GS-331007) i blodplasma blev nået 2-4 timer efter indtagelse af sofosbuvir. Ifølge resultaterne af populationsanalyse af farmakokinetiske data hos patienter med HCV-genotyper 1–6, AUC-værdier0-24 af sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) ved ligevægt var lig med henholdsvis 1010 og 7200 ng · h / ml. Sammenlignet med raske frivillige AUC0-24 af sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) hos patienter med CHC var henholdsvis 57% højere og 39% lavere.

At tage en enkelt dosis sofosbuvir med en standardiseret diæt med højt fedtindhold nedsatte absorptionshastigheden af ​​sofosbuvir. Fuldstændigheden af ​​absorptionen af ​​sofosbuvir steg med ca. 1,8 gange, mens der var en lille effekt på Cmaks. Fedtindtag med højt fedtindhold påvirkede ikke inaktiv metaboliteksponering (GS-331007).

Fordeling. Sofosbuvir er ikke et substrat for levertransportører, inklusive det organiske anionoverførselspolypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3. Den inaktive metabolit (GS-331007), der gennemgår aktiv sekretion af nyretubuli, er hverken et substrat eller en hæmmer af nyretransportører, herunder organiske aniontransportører (OAT) 1 eller 3 eller organiske kationer (OCT) 2, multiple lægemiddelresistensproteiner (MRP2), P -gp, brystkræftresistensprotein (BCRP) eller MATE1-bærerprotein.

Sofosbuvir binder ca. 85% til humane plasmaproteiner (ex vivo data), og bindingen afhænger ikke af dets koncentration i området 1–20 μg / ml. Den inaktive metabolit (GS-331007) binder sig minimalt til humane plasmaproteiner. Efter en enkelt dosis på 400 mg 14 C-sofosbuvir hos raske frivillige er forholdet mellem 14 C radioaktivitet i blod / plasma ca. 0,7.

Metabolisme. Sofosbuvir metaboliseres i udstrakt grad i leveren til dannelse af en farmakologisk aktiv nukleosid (uridin) analog af triphosphat (GS-461203). Den metaboliske aktiveringsvej inkluderer sekventiel hydrolyse af molekylet med cathepsin A eller carboxylesterase 1 og spaltning af phosphoramidat med nukleotidbindende protein 1 med histidintriader (HINT1) efterfulgt af phosphorylering ved pyrimidinnukleotidbiosyntese. Dephosphorylering resulterer i dannelsen af ​​en inaktiv (> 90%) nukleosidmetabolit, der ikke kan genfosforyleres fuldstændigt og ikke har nogen aktivitet mod HCV in vitro. Sofosubvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) er hverken substrater eller hæmmere af UGT1A1 eller cytokromisoenzymer CYP3A4, CYP1A 2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg 14C-sofosbuvir var den systemiske eksponering af sofosbuvir og den inaktive metabolit (GS-331007) henholdsvis ca. 4 og> 90% af den systemiske eksponering af det lægemiddelrelaterede materiale (summen af ​​AUC for sofosbuvir og dets metabolitter korrigeret for molekylvægt).

Udskillelse. Efter en enkelt oral dosis på 400 mg 14C-sofosbuvir var den gennemsnitlige totale eliminering af den radioaktive dosis mere end 92%, hvor ca. 80, 14 og 2,5% udskilles af henholdsvis nyrer, tarme og lunger. Det meste af dosis sofosbuvir udskilt af nyrerne var en inaktiv metabolit (GS-331007) (78%), mens 3,5% blev udskilt som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er den vigtigste udskillelsesvej for den inaktive metabolit (GS-331007) med overvejende aktiv sekretion. Gennemsnitlig T1/2 sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) er henholdsvis 0,4 og 27 timer.

Det blev konstateret, at sofosbuvir i doser på 200 til 400 mg, når det tages på tom mave, er AUC for sofosbuvir og den inaktive metabolit (GS-331007) næsten proportional med dosis.

Særlige patientgrupper

Børn. Farmakokinetiske parametre for sofosbuvir og inaktiv metabolit (GS-331007) hos børn er ikke fastlagt.

Ældre patienter. Hos patienter med CHC blev det vist, at alderen i alderen 19 til 75 år ikke havde en klinisk signifikant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007). I kliniske forsøg var responsraterne ens hos patienter i alderen 65 år og derover og hos yngre patienter..

Køn og race. Der var ingen klinisk signifikante forskelle i parametrene for farmakokinetikken for sofosbuvir og den inaktive metabolit, afhængigt af patientens køn og race..

Nyresvigt Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (Cl creatinin> 80 ml / min), ikke inficeret med HCV, med mild, moderat og svær nyresvigt AUC0 - inf sofosbuvir var henholdsvis 61%, 107% og 171% højere og AUC0 - inf inaktiv metabolit (GS-331007) - henholdsvis 55, 88 og 451%. Hos patienter med CRF versus patienter med normal nyrefunktion AUC0 - inf sofosbuvir var 28% højere, hvis sofosbuvir blev taget 1 time før hæmodialyse, og 60% højere, hvis sofosbuvir blev taget 1 time efter hæmodialyse. AUC0 - inf den inaktive metabolit (GS-331007) hos patienter med CRF kunne ikke identificeres pålideligt. Dataene viser dog mindst 10 gange og 20 gange stigning i eksponeringen af ​​en inaktiv metabolit (GS-331007) hos patienter med kronisk nyresvigt, når de tager sofosbuvir henholdsvis 1 time før en hæmodialysesession eller 1 time efter en hæmodialysesession sammenlignet med patienter med normal funktion. nyre.

Den vigtigste inaktive metabolit (GS-331007) kan effektivt fjernes ved hæmodialyse (clearance er ca. 53%). Efter en 4-timers hæmodialysesession elimineres ca. 18% af den taget dosis. Hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens er dosisændring ikke nødvendig. Sikkerheden af ​​sofosbuvir er ikke blevet evalueret hos patienter med svær nyresvigt og nyresvigt i slutstadiet (se "Kontraindikationer").

Leversvigt. Sammenlignet med patienter med normal AUC for leverfunktion0-24 sofosbuvir var 126% og 143% højere hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion og AUC0-24 inaktiv metabolit (GS-331007) - henholdsvis med 18 og 9%. Befolkningsanalyse af farmakokinetiske data hos patienter med CHC viste, at cirrose ikke havde en klinisk signifikant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir og den inaktive metabolit (GS-331007). Hos patienter med let, moderat og svær nedsat leverfunktion anbefales det ikke at ændre dosis af sofosbuvir.

Forholdet mellem farmakokinetik / farmakodynamik. Det er blevet vist, at effektiviteten af ​​behandlingen i form af en hurtig virologisk respons korrelerer med størrelsen af ​​eksponering for sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007). Ingen af ​​disse parametre er dog den vigtigste surrogatmarkør til vurdering af effekt (CB012), når der anvendes en terapeutisk dosis på 400 mg.

Farmakodynamik

Hjertets elektrofysiologi. Effekten af ​​sofosbuvir 400 og 1200 mg (3 gange anbefalet) på QTc-intervallet blev evalueret i et randomiseret placebokontrolleret og aktivt kontrol (moxifloxacin 400 mg) 4-trins klinisk crossover-forsøg med enkeltdoser på 59 raske forsøgspersoner. Ved en dosis 3 gange den maksimale anbefalede dosis havde sofosbuvir ikke en klinisk signifikant virkning på stigningen i QTc-intervallet..

Farmakokinetik

Absorption. De farmakokinetiske egenskaber af sofosbuvir og dets konstant cirkulerende metabolit (GS-331007) blev evalueret hos raske voksne frivillige og patienter med CHC. Efter oral administration af sofosbuvir Cmaks blev opnået inden for ca. 0,5-2 timer, uanset dosis. Cmaks GS-331007 blev observeret inden for 2-4 timer efter påføring. Ifølge populationsfarmakokinetisk analyse var geometriske middelværdier i ligevægtsstadiet AUC hos patienter med HCV-genotyper 1-6, der fik ribavirin samtidigt (med eller uden peginterferon).0-24 var henholdsvis 969 (N = 838) og 6790 ng · h / ml for sofosbuvir og GS-331007 (N = 1695). Sammenlignet med raske frivillige, der modtog sofosbuvir som monoterapi (N = 272), hos HCV-inficerede patienter, AUC0-24 sofosbuvir var 60% højere og AUC0-24 GS-331007 - henholdsvis 39% lavere. AUC'erne for sofosbuvir og GS-331007 er ca. dosisproportionale i dosisintervallet 200-1200 mg.

Indflydelse af mad. Anvendelsen af ​​en enkelt dosis sofosbuvir samtidig med et fedtfattigt måltid påvirkede ikke signifikant Cmaks og AUC0 - inf sofosbuvir. Eksponeringen af ​​GS-331007 var uafhængig af fedtindtagelse med højt fedtindhold. Således kan sofosbuvir bruges med eller uden mad..

Fordeling. Cirka 61–65% af sofosbuvir binder til humane plasmaproteiner, og denne binding er uafhængig af koncentrationen i området 1-20 μg / ml. Bindingen af ​​GS-331007 til humane plasmaproteiner var minimal. Efter en enkelt dosis på 400 mg 14 C-sofosbuvir hos raske frivillige var plasma-blod-forholdet for radiomærket 14 C-sofosbuvir ca. 0,7.

Metabolisme. Sofosbuvir metaboliseres i udstrakt grad i leveren til dannelse af den farmakologisk aktive triphosphatnukleosidanalog GS-461203. Den metaboliske aktiveringsvej inkluderer sekventiel hydrolyse af carboxylgruppen i esterfragmentet, katalyseret af humant cathepsin A eller carboxylesterase, og spaltning af phosphoramidat med nukleotidbindende protein 1 med histidintriader (HINT1) efterfulgt af phosphorylering af den biosyntetiske pyrimidinnukleotidvej. Dephosphorylering fører til dannelsen af ​​nukleosidmetabolitten GS-331007, som ikke kan re-phosphoryleres effektivt og ikke er aktiv mod HCV in vitro.

Efter en enkelt dosis på 400 mg 14C-sofosbuvir var den systemiske eksponering (AUC korrigeret for sofosbuvirs molekylvægt og alle dets metabolitter) af sofosbuvir og GS-331007 ca. 4 og> 90% af radioaktiviteten af ​​alle metabolitter og uændret sofosbuvir.

Eliminering. Efter en enkelt dosis på 400 mg 14C-sofosbuvir var den gennemsnitlige dosisudvinding> 92%, inkl. i urin, afføring og udåndet luft henholdsvis ca. 80, 14 og 2,5%. Den største del af den dosis, der blev fundet i urinen, var GS-331007 (78%), mens uændret sofosbuvir var 3,5%. Disse data antyder, at renal clearance er den primære eliminationsvej for GS-331007. Gennemsnitlig terminal T1/2 sofosbuvir og GS-331007 var henholdsvis 0,4 og 27 timer.

Særlige patientgrupper

Race. Ifølge populationsfarmakokinetisk analyse havde personer, der var inficeret med HCV, at tilhøre en bestemt race ikke signifikant klinisk effekt på eksponering af sofosbuvir og GS-331007.

Etage. Der var ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken for sofosbuvir og GS-331007 hos mænd og kvinder.

Børn. Farmakokinetikken for sofosbuvir hos børn er ikke klarlagt.

Ældre patienter. Ifølge populationsfarmakokinetisk analyse var der ikke nogen klinisk signifikante forskelle i eksponering af sofosbuvir og GS-331007 blandt forsøgspersoner i alderen 19-75 år..

Nyresvigt Farmakokinetikken for sofosbuvir blev undersøgt hos forsøgspersoner, der ikke var inficeret med HCV, med mild (GFR 50-2), moderat (GFR 30-2), svær (GFR 2) og terminal (krævende hæmodialyse) nyresvigt efter en enkelt dosis på 400 mg sofosbuvir. Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (GFR> 80 ml / min / 1,73 m2), AUC0 - inf sofosbuvir hos personer med mild, moderat og svær nyreinsufficiens var 61%, 107% og 171% højere, og AUC0 - inf GS-331007 - henholdsvis 55, 88 og 451% mere. Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadiet versus patienter med normal nyrefunktion, AUC0 - inf sofosbuvir og GS-331007 var 28 og 1280% højere, når de blev taget henholdsvis 1 time før hæmodialyse og 60 og 2070% højere, når de blev taget 1 time efter hæmodialyse. En 4-timers hæmodialysesession fjernede ca. 18% af den dosis, der blev taget. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden ved sofosbuvir hos patienter med alvorlig nyresygdom eller slutstadiet er ikke fastlagt, og der er ingen doseringsanbefalinger for disse patientpopulationer..

Leversvigt. Farmakokinetikken for sofosbuvir blev undersøgt efter 7 dages administration i en dosis på 400 mg til HCV-inficerede forsøgspersoner med moderat til svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh grad B og C). Sammenlignet med patienter med normal leverfunktion, AUC0-24 sofosbuvir var henholdsvis 126% og 143% højere ved moderat og svær leverinsufficiens, mens dette for GS-331007 var henholdsvis 18 og 9% højere. Ifølge populationsfarmakokinetisk analyse havde cirrose ikke HCI-inficerede personer klinisk signifikant effekt på eksponeringen af ​​sofosbuvir og GS-331007. Hos patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion anbefales dosisjustering af sofosbuvir ikke..

Anvendelse af stoffet Sofosbuvir

Behandling af kronisk hepatitis C hos voksne patienter i kombination med andre lægemidler.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for sofosbuvir, graviditet, børn under 18 år (effekt og sikkerhed er ikke fastslået), svær nyresvigt (Cl creatinin P-gp (f.eks. Rifampicin, perikon) (Hypericum perforatum), carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepin).

Begrænsninger i brugen

Patienter med HCV-genotyper 1, 4, 5 og 6, som tidligere har fået antiviral behandling, især i tilfælde hvor der historisk var en eller flere faktorer forbundet med en lav responsrate for interferonbehandling (avanceret leverfibrose / skrumpelever, en oprindeligt høj koncentration af virussen, Negroid race, tilstedeværelse af ikke-CC allel af genotype IL28B); patienter, der samtidig tager andre antivirale lægemidler til behandling af hepatitis C (for eksempel telaprevir eller boceprevir); patienter, der får en kombination af sofosbuvir og daclatasvir på baggrund af samtidig behandling med amiodaron.

Påføring under graviditet og amning

Der er utilstrækkelige data (mindre end 300 graviditetsresultater) om brugen af ​​sofosbuvir under graviditet. Undgå at bruge sofosbuvir under graviditet.

Resultaterne af prækliniske studier afslørede ingen direkte eller indirekte reproduktionstoksicitet af sofosbuvir. Anvendelsen af ​​maksimale doser hos rotter og kaniner afslørede ingen effekt på den intrauterine udvikling af fosteret. Det er imidlertid umuligt at fuldt ud vurdere effekten af ​​de begrænsende koncentrationer af sofosbuvir hos dyr og korrelere den med virkningen af ​​de anbefalede kliniske doser hos mennesker..

Anvendelse af sofosbuvir i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa / ribavirin. Hvis ribavirin anvendes samtidigt med sofosbuvir, er kontraindikationer for brugen af ​​ribavirin under graviditet gældende (se brugsanvisning til ribavirin). I tilfælde, hvor sofosbuvir anvendes i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa / ribavirin, skal der træffes alle nødvendige foranstaltninger for at forhindre graviditet hos patienter og patientpartnere. Ved anvendelse af ribavirin blev der udtalt teratogene og / eller embryogene effekter hos alle forsøgsdyr (se "Forholdsregler"). Kvinder med bevaret fødedygtighed eller deres partnere skal anvende effektive præventionsmetoder under og efter behandling i den krævede periode i henhold til anbefalingerne til brug af ribavirin (se brugsanvisning til ribavirin).

Det vides ikke, om sofosbuvir og dets metabolitter overføres til human modermælk, selvom prækliniske studier har vist, at metabolitter udskilles i modermælk..

Da risikoen for fosteret / nyfødte ikke kan udelukkes, bør sofosbuvir ikke anvendes under amning.

Indflydelse på reproduktiv funktion. Der er ingen data om effekten af ​​sofosbuvir på human reproduktionsfunktion. Der er ikke fundet skadelige virkninger på reproduktionsfunktionen i dyreforsøg.

Bivirkninger af stoffet Sofosbuvir

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ribavirin og peginterferon alfa uden at øge hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​forventede bivirkninger.

På grund af udviklingen af ​​bivirkninger blev behandlingen afbrudt af 1,4% af patienterne, der fik placebo, 0,5% af patienterne, der fik sofosbuvir + ribavirin i 12 uger, 0% af patienterne, der fik sofosbuvir + ribavirin i 16 uger, 11,1% af patienterne, der fik peginterferon alfa + ribavirin i 24 uger, og 2,4% af patienterne, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger.

Sofosbuvir er hovedsageligt undersøgt i kombination med ribavirin med eller uden peginterferon alfa. På baggrund af denne kombinationsbehandling er der ikke identificeret nogen bivirkninger, der er specifikke for sofosbuvir. De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med sofosbuvir og ribavirin eller sofosbuvir, ribavirin og peginterferon alfa var træthed, hovedpine, kvalme og søvnløshed..

Nedenfor er bivirkninger identificeret med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller sofosbuvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin. Bivirkninger er grupperet efter system- og organklasse og hyppighed af forekomst. Hyppigheden af ​​bivirkninger blev bestemt i overensstemmelse med følgende gradering: meget ofte (≥1 / 10); ofte (≥1 / 100, lægemidler, der nedsætter hjerterytmen (se "Interaktion" og "Forholdsregler").

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i denne beskrivelse:

- svær symptomatisk bradykardi, når det anvendes sammen med amiodaron og andre antivirale midler til behandling af direkte HCV (se "FORHOLDSREGLER").

Resultater fra kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres med et andet sæt betingelser, er forekomsten af ​​bivirkninger, der er observeret i disse studier, muligvis ikke den samme som den, der blev opnået i andre undersøgelser og observeret i klinisk praksis..

Når du bruger sofosbuvir med ribavirin eller en kombination af peginterferon alfa + ribavirin, henvises til de relevante instruktioner til brugen af ​​disse lægemidler for en beskrivelse af bivirkninger forbundet med deres anvendelse..

Sikkerhedsprofilen for sofosbuvir er baseret på en pool af data fra et klinisk fase 3-forsøg (både kontrolleret og ukontrolleret), som omfattede:

- 650 deltagere, der fik sofosbuvir + ribavirin i kombinationsbehandling i 12 uger;

- 250 deltagere, der fik sofosbuvir + ribavirin i kombinationsbehandling i 24 uger;

- 327 deltagere, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i kombinationsbehandling i 12 uger;

- 243 deltagere, der fik peginterferon + ribavirin i 24 uger;

- 71 deltagere, der fik placebo i 12 uger.

Andelen af ​​deltagere, der blev tvunget til at afbryde behandlingen på grund af bivirkninger, var 4% i placebogruppen, 1% i gruppen, der fik sofosbuvir + ribavirin i 12 uger, 11% i gruppen, der fik peginterferon alfa + ribavirin i 24 uger, og 2% i gruppen, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger.

Nedenfor er bivirkningerne observeret hos mindst 15% af deltagerne i de kliniske fase 3-forsøg beskrevet ovenfor. Sekventiel liste er angivet for at gøre det nemmere at henvise, direkte sammenligning af testresultater er ikke foretaget på grund af forskelle i design.

Ved anvendelse af en kombination af sofosbuvir + ribavirin blev de mest almindelige (≥20%) bivirkninger observeret såsom øget træthed og hovedpine; når du bruger kombinationen af ​​sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin - øget træthed, hovedpine, kvalme, søvnløshed og anæmi.

Bivirkninger (alle sværhedsgrader, uanset årsagssammenhæng) rapporteret hos ≥15% af deltagerne med HCV i nogen af ​​studiegrupperne (incidens er angivet som en procentdel i følgende rækkefølge: placebo (12 uger, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1 (12 uger, N = 650), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 uger, N = 250), peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 uger, N = 243) og sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 uger, N = 327 )

Træthed: 24, 38, 30, 55 og 59%.

Hovedpine: 20, 24, 30, 44 og 36%.

Kvalme: 18, 22, 13, 29 og 34%.

Søvnløshed: 4, 15, 16, 29 og 25%.

Kløe: 8, 11, 27, 17 og 17%.

Anæmi: 0, 10, 6, 12 og 21%.

Asteni: 3, 6, 21, 3 og 5%.

Udslæt: 8, 8, 9, 18 og 18%.

Nedsat appetit: 10, 6, 6, 18 og 18%.

Kuldegysninger: 1, 2, 2, 18 og 17%.

Influenza-lignende syndrom: 3, 3, 6, 18 og 16%.

Feber: 0, 4, 4, 14 og 18%.

Diarré: 6, 9, 12, 17 og 12%.

Neutropeni: 0, 1 Patienter fik en dosis ribavirin justeret til kropsvægt (1000 mg / dag ved en kropsvægt på 2 Patienter modtog 800 mg / dag ribavirin uanset kropsvægt.

I sofosbuvirgrupperne var de fleste af de ovennævnte bivirkninger, med undtagelse af anæmi og neutropeni, grad 1.

Bivirkninger observeret i kliniske forsøg med lægemiddelfrekvensen.

Hæmatologiske virkninger. Pancytopeni (især hos patienter, der får peginterferon alfa samtidigt).

Psykiske lidelser. svær depression (især hos patienter med tidligere psykisk sygdom), herunder selvmordstanker og selvmord.

Afvigelser fra laboratorieparametre. Ændringer i individuelle hæmatologiske parametre er vist nedenfor. Den sekventielle liste er for nem henvisning, og der blev ikke foretaget nogen direkte sammenligning af testresultater på grund af forskelle i design. Incidensen er vist i procent i følgende rækkefølge: placebo (12 uger, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1 (12 uger, N = 647), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 uger, N = 250), peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 uger, N = 242) og sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 uger, N = 327).

Hb 9 / l - 1,9 / l - 0,9 / l - 3,9 / l - 0, 0, 0, 0 og 0%.

1 Patienter fik en dosis ribavirin korrigeret for kropsvægt (1000 mg / dag ved kropsvægt 2 Patienter modtog 800 mg / dag ribavirin uanset kropsvægt.

Øget bilirubinkoncentration

En stigning i total bilirubinkoncentration> 2,5 × ULN blev ikke observeret hos nogen deltager i gruppen, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger, og blev observeret hos 1, 3 og 3% af deltagerne i de grupper, der fik peginterferon alfa + ribavirin i i 24 uger, sofosbuvir + ribavirin i henholdsvis 12 uger og sofosbuvir + ribavirin i 24 uger. Bilirubinniveauet nåede et maksimum i løbet af de første 1-2 uger af behandlingen og faldt derefter og vendte tilbage til den oprindelige værdi den 4. uge efter seponering af behandlingen. Forøgelsen i koncentrationen af ​​bilirubin var ikke forbundet med en stigning i niveauet af transaminaser..

Øget koncentration af kreatinkinase

Kreatinkinase blev vurderet i de kliniske FISSION- og NEUTRINO-forsøg. Nogle tilfælde af asymptomatisk stigning i niveauet af kreatinkinase ≥10 × ULN blev observeret hos mindre end 1; 1% og 2% af deltagerne i de grupper, der fik peginterferon alfa + ribavirin i henholdsvis 24 uger, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger og sofosbuvir + ribavirin i 12 uger.

Øgede lipaseniveauer

Nogle tilfælde af asymptomatisk stigning i lipaseniveauer> 3 × ULN blev observeret hos mindre end 1; 2; 2% og 2% af deltagerne i de grupper, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger, sofosbuvir + ribavirin i 12 uger, sofosbuvir + ribavirin i henholdsvis 24 uger og peginterferon alfa + ribavirin i 24 uger.

Patienter med HCV- og HIV-1-coinfektion

Sofosbuvir blev anvendt i kombination med ribavirin hos 223 patienter med HCV- og HIV-1-co-infektion. Sikkerhedsprofilen for sofosbuvir hos coinficerede patienter svarede til den, der blev observeret hos patienter inficeret med HCV alene. Tredive ud af 32 (94%) patienter, der fik atazanavir som en komponent i antiretroviral behandling, oplevede en stigning i den samlede bilirubinkoncentration (sværhedsgrad 3 eller 4). Ingen af ​​disse patienter havde en samtidig stigning i transaminaseniveauer. Blandt patienter, der ikke fik atazanavir, blev der observeret en stigning i koncentrationen af ​​total bilirubin til 3. eller 4. grad af sværhedsgrad hos 2 (1,5%) personer, hvilket svarede til hyppigheden af ​​denne bivirkning observeret i 3. fase af det kliniske forsøg med kombinationen sofosbuvir + ribavirin hos patienter med HCV alene.

Observationer efter markedsføring

I perioden efter godkendelse af sofosbuvir til medicinsk anvendelse er følgende bivirkninger blevet identificeret. Da disse data blev opnået på frivillig basis fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at realistisk vurdere deres hyppighed eller etablere en årsagsforbindelse med lægemiddeleksponering..

Hjertesygdomme. Tilfælde af alvorlig symptomatisk bradykardi er rapporteret hos patienter, der tager amiodaron, der startede behandling med sofosbuvir i kombination med andre antivirale midler til behandling af direkte HCV (se "Forholdsregler" og "Interaktioner").

Interaktion

Sofosbuvir er et substrat for P-gp- og BCRP-transportøren, mens dets inaktive metabolit (GS-331007) ikke er det. Lægemidler - kraftige induktorer af P-gp i tarmen (for eksempel rifampicin, perikon, carbamazepin og phenytoin) - kan sænke plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir, hvilket fører til et fald i terapeutisk virkning, derfor bør de ikke bruges samtidigt med sofosbuvir (se "Kontraindikationer" og "Foranstaltninger forholdsregler "). Den kombinerede anvendelse af sofosbuvir med lægemidler, der er hæmmere af P-gp og / eller BCRP, kan øge plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir uden en samtidig stigning i koncentrationen af ​​den inaktive metabolit (GS-331007). Således kan sofosbuvir anvendes samtidigt med P-gp og / eller BCRP-hæmmere.

Sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) er ikke hæmmere af P-gp og BCRP, derfor forventes der ikke en stigning i eksponeringen for lægemidler, der er substrater for disse vektorer.

Intracellulær aktivering af metabolismen af ​​sophosbuvir medieres af hydrolase med lav affinitet og høj aktivitet såvel som af nukleotidphosphoryleringsveje, som praktisk talt ikke påvirkes af den kombinerede anvendelse af andre lægemidler.

Andre interaktioner

Nedenfor er information om lægemiddelinteraktioner mellem sofosbuvir og samtidig lægemidler (tilfælde hvor 90% CI er forholdet mellem det geometriske mindste kvadraters gennemsnit, GLSM) for parametrene AUC, Cmaks og Cmin er ikke blevet ændret, øget eller formindsket fra de forudbestemte ækvivalensgrænser). Listen over inkluderede relaterede lægemidler er ufuldstændig.

Det gennemsnitlige forhold (90% konfidensinterval) for de farmakokinetiske parametre for samtidige lægemidler anvendt med / uden sofosbuvir og det gennemsnitlige forhold mellem de farmakokinetiske parametre for sofosbuvir og GS-331007 med / uden samtidig medicin blev evalueret. Ingen effekt - 1.

Alle interaktionsundersøgelser blev udført på raske frivillige..

Modafinil (analeptisk): Interaktion er ikke undersøgt. Der forventes et fald i koncentrationen af ​​sofosbuvir og GS-331007. Den terapeutiske virkning af sofosbuvir kan falde. Denne kombination anbefales ikke..

Amiodaron (antiarytmisk): Interaktion er ikke undersøgt. Brug af amiodaron er kun tilladt i fravær af alternative terapier. Når du bruger amiodaron i kombination med en kombination af sofosbuvir og daclatasvir, anbefales det omhyggelig monitorering (se "Bivirkninger" og "Forholdsregler").

Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepin (antikonvulsiva): Interaktion er ikke undersøgt. Der forventes et fald i koncentrationen af ​​sofosbuvir og GS-331007. Den terapeutiske virkning af sofosbuvir kan falde, når det anvendes sammen med carbamazepin, phenytoin, phenobarbital eller oxcarbazepin. Sofasbuvir bør ikke anvendes i kombination med carbamazepin, phenytoin, phenobarbital eller oxcarbazepin, som er potente intestinale P-gp-inducere.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (ansamyciner): interaktion er ikke undersøgt. Der forventes et fald i koncentrationen af ​​sofosbuvir og GS-331007. Et fald i den terapeutiske virkning af sofosbuvir er mulig, når det anvendes sammen med rifabutin eller rifapentin. Denne kombination anbefales ikke. Sofasbuvir bør ikke administreres sammen med rifampicin, en potent P-gp-inducer i tarmen..

Johannesurt (Hypericum perforatum): Interaktion er ikke undersøgt. Der forventes et fald i koncentrationen af ​​sofosbuvir og GS-331007. Brug ikke sofosbuvir samtidigt med lægemidler, der indeholder perikon - en kraftig inducer af P-gp i tarmen.

Boceprevir, telaprevir (HCV-proteasehæmmere): Interaktion er ikke undersøgt. Det forventes en stigning i koncentrationen af ​​sofosbuvir kombineret med telaprevir. Der forventes ikke en ændring i koncentrationen af ​​sofosbuvir, når den anvendes sammen med boceprevir, og en ændring i koncentrationen af ​​GS-31007, når den anvendes sammen med telocrevir eller boceprevir. Der er ingen data om lægemiddelinteraktioner mellem sofosbuvir og boceprevir eller telaprevir.

Methadon (narkotisk smertestillende middel), vedligeholdelsesbehandling fra 30 til 130 mg / dag (70-143% ækvivalensgrænse). Ingen dosisjustering af sofosbuvir eller methadon er påkrævet, når sofosbuvir anvendes sammen med methadon.

- R-metadon. Ingen ændring Cmaks - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-methadon. Ingen ændring Cmaks - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (sammenligning baseret på historisk kontrol). Sænk Cmaks - 0,95 (0,68; 1,33), stigning i AUC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007 (sammenligning baseret på historisk kontrol). Sænk Cmaks - 0,73 (0,65; 0,83), ingen ændringer i AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - der er ingen data.

Immunsuppressiva (bioækvivalensgrænse 80-125%)

Cyclosporin 600 mg enkeltdosis. Dosisjustering af sofosbuvir eller cyclosporin er ikke påkrævet, når sofosbuvir anvendes sammen med cyclosporin.

- Cyclosporin. Ingen ændring Cmaks - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - der er ingen data.

- Sofosbuvir. Forøg Cmaks - 2,54 (1,87; 3,45), stigning i AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Sænk Cmaks - 0,6 (0,53; 0,69), ingen ændringer i AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - der er ingen data.

Tacrolimus 5 mg enkeltdosis. Dosisjustering af sofosbuvir eller tacrolimus er ikke nødvendig, når sofosbuvir anvendes sammen med tacrolimus.

- Takrolimus. Sænk Cmaks - 0,73 (0,59; 0,9), ingen ændringer i AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - der er ingen data.

- Sofosbuvir. Sænk Cmaks - 0,97 (0,65; 1,43), stigning i AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Ingen ændring Cmaks - 0,97 (0,83; 1,14), ingen ændringer i AUC - 1 (0,87; 1,13), Cmin - der er ingen data.

Antivirale lægemidler til HIV-behandling - revers transkriptasehæmmere (ækvivalensgrænse 70-143%)

Efavirenz 600 mg en gang dagligt (som Atripla). Dosisjustering af sofosbuvir eller efavirenz er ikke påkrævet, når sofosbuvir anvendes sammen med efavirenz.

- Efavirenz. Ingen ændring Cmaks - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Sænk Cmaks - 0,81 (0,6; 1,1), ingen ændringer i AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Sænk Cmaks - 0,77 (0,7; 0,84), ingen ændringer i AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - der er ingen data.

Emtricitabin 200 mg en gang dagligt. Ingen dosisjustering af sofosbuvir eller emtricitabin er påkrævet, når sofosbuvir administreres sammen med emtricitabin.

- Emtricitabin. Ingen ændring Cmaks - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Sænk Cmaks - 0,81 (0,6; 1,1), ingen ændringer i AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Sænk Cmaks - 0,77 (0,7; 0,84), ingen ændringer i AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - der er ingen data.

Tenofovir 300 mg en gang dagligt. Dosisjustering af sofosbuvir eller tenofovir er ikke påkrævet, når sofosbuvir anvendes sammen med tenofovir.

- Tenofovir. Forøg Cmaks - 1,25 (1,08; 1,45), ingen ændringer i AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Sænk Cmaks - 0,81 (0,6; 1,1), ingen ændringer i AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Sænk Cmaks - 0,77 (0,7; 0,84), ingen ændringer i AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - der er ingen data.

Rilpivirin, 25 mg en gang dagligt. Dosisjustering af sofosbuvir eller rilpivirin er ikke påkrævet, når sofosbuvir anvendes sammen med rilpivirin.

- Rilpivirin. Ingen ændring Cmaks - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Forøg Cmaks - 1,21 (0,9; 1,62), ingen ændringer i AUC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Ingen ændring Cmaks - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - der er ingen data.

Antivirale lægemidler til HIV-behandling - HIV-proteasehæmmere (ækvivalensgrænse 70-143%)

Darunavir beriget med ritonavir 800/100 mg en gang dagligt. Dosisjustering af sofosbuvir eller darunavir (boostet med ritonavir) er ikke nødvendig, når sofosbuvir anvendes sammen med darunavir.

- Darunavir. Ingen ændring Cmaks - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Forøg Cmaks - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Ingen ændring Cmaks - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - der er ingen data.

Antivirale lægemidler til HIV-behandling - integrasehæmmere (ækvivalensgrænse 70-143%)

Raltegravir 400 mg en gang dagligt. Når sofosbuvir anvendes sammen med raltegravir, er det ikke nødvendigt med dosisjustering af sofosbuvir eller raltegravir..

- Raltegravir. Sænk Cmaks - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Ingen ændring Cmaks - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - der er ingen data.

- GS-331007. Ingen ændring Cmaks - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - der er ingen data.

Orale svangerskabsforebyggende midler

Norgestimat / ethinyløstradiol. Dosisjustering af sofosbuvir eller norgestimat / ethinyløstradiol er ikke påkrævet, når sofosbuvir administreres sammen med norgestimat / ethinyløstradiol.

Potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner

Sofosbuvir er et substrat for P-gp og BCRP, mens dets vigtigste metabolit, CS331007, ikke er det. Lægemidler, der inducerer P-gp i tarmen (for eksempel rifampicin eller perikon) kan reducere koncentrationen af ​​sofosbuvir i blodplasma, hvilket fører til et fald i dets terapeutiske virkning. Derfor anbefales ikke samtidig anvendelse af sådanne stoffer med sofosbuvir (se "Forholdsregler").

Oplysningerne om mulige lægemiddelinteraktioner med sophosbuvir er opsummeret nedenfor, den givne liste over lægemidler er ufuldstændig (se "Forholdsregler").

Amiodaron (antiarytmisk medicin). Virkningen på koncentrationen af ​​amiodaron og sophosbuvir er ukendt. Den kombinerede anvendelse af amiodaron med sofosbuvir i kombination med andre direkte antivirale midler kan føre til svær symptomatisk bradykardi. Mekanismen for denne handling er ukendt. Kombineret anvendelse af amiodaron med sofosbuvir i kombination med andre direktevirkende antivirale midler anbefales ikke. Hvis en sådan kombineret anvendelse er nødvendig, anbefales hjerteovervågning (se "Forholdsregler" og "Bivirkninger").

Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepin (krampestillende medicin). Plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir og CS331007 falder. Det antages, at den kombinerede anvendelse af sofosbuvir med carbamazepin, finitoin, phenobarbital eller oxcarbazepin vil føre til et fald i den terapeutiske virkning af sofosbuvir. Fælles brug anbefales ikke.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (antimykobakterielle lægemidler). Plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir og CS331007 falder. Det antages, at den kombinerede anvendelse af sofosbuvir med rifabutin eller rifapentin vil føre til et fald i den terapeutiske virkning af sofosbuvir. Kombineret brug anbefales ikke. Kombineret anvendelse af sofosbuvir med rifampicin, en inducer af P-gp i tarmen anbefales ikke (se "Forholdsregler").

Johannesurt (Hypericum perforatum) (urtemedicin). Plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir og CS331007 falder. Kombineret anvendelse af sofosbuvir og perikon, en inducer af P-gp i tarmen, anbefales ikke.

Tipranavir / ritonavir (HIV-proteasehæmmere). Plasmakoncentrationen af ​​sofosbuvir og CS331007 falder. Det antages, at den kombinerede anvendelse af sofosbuvir med tipranavir / ritonavir vil føre til et fald i den terapeutiske virkning af sofosbuvir. Fælles brug anbefales ikke.

Lægemidler, der ikke har klinisk signifikante interaktioner med sophosbuvir

Ud over de ovennævnte lægemidler har kliniske forsøg vurderet interaktionerne mellem sofosbuvir og de følgende lægemidler, der ikke kræver dosisjustering: cyclosporin, darunavir / ritonavir, efavirenz, methadon, orale svangerskabsforebyggende midler, raltegravir, rilpivirin, tacrolimus og tenofovirdisoproxil fumaron.

Overdosis

Den højeste dokumenterede dosis sofosbuvir var en enkelt, superterapeutisk dosis på 1200 mg administreret til 59 raske frivillige. Mens der blev taget denne dosis, var der ingen uventede HLR'er, alle påviste HLR'er var ens i hyppighed og sværhedsgrad som dem i placebogruppen og sofosbuvir-gruppen (400 mg).

Der er ingen specifik modgift mod sofosbuvir. I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges for rettidig påvisning af tegn på toksicitet.

Behandling: inkluderer generelle understøttende foranstaltninger inkl. overvågning af vitale tegn og klinisk tilstand hos patienten. Hæmodialyse kan effektivt fjerne (53% clearance) den vigtigste inaktive metabolit (GS-331007) fra blodet. En 4-timers hæmodialysesession fjernede 18% af dosis af sofosbuvir.

Administrationsvej

Forholdsregler for stoffet Sofosbuvir

Er almindelige. Sofosbuvir anbefales ikke til monoterapi, det skal ordineres i kombination med andre lægemidler til behandling af CHC. Hvis du holder op med at tage andre lægemidler ordineret i kombination med sofosbuvir, bør det også annulleres. Før du begynder at bruge sofosbuvir, skal du læse omhyggeligt instruktionerne til medicinsk brug for samtidig administrerede lægemidler..

Bradykardi og hjerteblokering. Tilfælde af svær bradykardi og hjerteblokering er rapporteret, når der anvendes en kombination af sofosbuvir og daclatasvir i kombination med amiodaron og / eller andre lægemidler, der nedsætter hjerterytmen. Mekanismen til udvikling af denne reaktion er ikke fastlagt..

I kliniske studier af kombinationen af ​​sofosbuvir og direktevirkende antivirale lægemidler var den samtidige anvendelse af amiodaron begrænset. Bivirkninger, der opstår under brugen af ​​en sådan kombinationsbehandling, er potentielt livstruende, derfor er brugen af ​​amiodaron sammen med en kombination af sofosbuvir og daclatasvir kun tilladt, hvis intolerance eller kontraindikationer til alternativ antiarytmisk behandling.

I tilfælde, hvor samtidig anvendelse af amiodaron er nødvendig, anbefales tæt observation af patienter i begyndelsen af ​​behandlingen med en kombination af sofosbuvir og daclatasvir. Patienter med høj risiko for at udvikle bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i en klinik, der er passende udstyret.

Hvis det er nødvendigt at starte kombinationsbehandling med sofosbuvir og daclatasvir hos patienter, der tidligere har taget amiodaron, skal der foretages passende overvågning for dem, der er stoppet med at tage amiodaron i de sidste par måneder, fordi amiodaron har en lang T1/2.

Alle patienter, der tager kombinationen af ​​sofosbuvir og daclatasvir med amiodaron, bør advares om symptomerne på bradykardi og hjerteblokering og behovet for øjeblikkelig lægehjælp, hvis sådanne symptomer opstår.

Patienter med CHC-genotyper 1, 4, 5 og 6, tidligere behandlet. Der har ikke været kliniske forsøg med sofosbuvir hos patienter med CHC-genotyper 1, 4, 5 og 6, som tidligere havde modtaget behandling. Derfor er den optimale behandlingsvarighed i denne patientpopulation ikke blevet fastlagt..

Håndteringen af ​​disse patienter kræver diskussion, måske med hensyn til forlængelse af behandlingen ud over 12 til 24 uger, især for de undergrupper af patienter, der historisk har en tilknytning til en lavere responsrate på interferonbehandling (for eksempel svær fibrose / cirrose, høj baseline viral belastning, sort race, tilstedeværelse af ikke-CC allel af genet IL28B).

Behandling af patienter med CHC-genotype 5 eller 6. Mængden af ​​data fra kliniske forsøg til understøttelse af brugen af ​​sofosbuvir hos patienter med CHC-genotype 5 eller 6 er meget begrænset..

Behandling af patienter med CHC-genotyper 1, 4, 5 og 6 uden interferon. Behandlingsregimer med sofosbuvir uden interferon hos patienter med CHC-genotyper 1, 4, 5 eller 6 er ikke undersøgt. Den optimale behandling og behandlingsvarighed er ikke fastlagt. Sådanne regimer bør kun anvendes til patienter, der er intolerante eller uegnede til interferonbehandling og har et presserende behov for behandling..

Samtidig brug med andre direktevirkende antivirale midler til behandling af hepatitis C. Sofosbuvir bør kun anvendes sammen med andre direktevirkende antivirale midler, når fordelene ved en sådan kombination opvejer risiciene i henhold til tilgængelige data. Der er ingen beviser, der understøtter samtidig brug af sofosbuvir og telaprevir eller boceprevir. Denne kombination af lægemidler anbefales ikke..

Graviditet og samtidig brug af ribavirin. I tilfælde, hvor sofosbuvir anvendes i kombination med ribavirin eller med peginterferon alfa / ribavirin, skal kvinder med bevaret fertil fertilitet eller deres partnere bruge effektiv prævention under og efter behandlingen i den krævede periode i henhold til anbefalingerne til brug af ribavirin.

Samtidig brug med P-gp-induktorer. Lægemidler, der er kraftige inducere af P-gp i tarmen (for eksempel rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin og phenytoin) kan reducere koncentrationen af ​​sofosbuvir i blodplasma betydeligt, hvilket igen reducerer den terapeutiske virkning af sofosbuvir. Disse lægemidler bør ikke bruges i kombination med sofosbuvir..

Nyresvigt Sikkerheden ved anvendelse af sofosbuvir er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (Cl kreatinin Cl kreatinin uger efter påbegyndelse af HCV-behandling. / eller avanceret leversygdom Bradykardi forsvandt normalt efter seponering af HCV-behandlingen Mekanismen for denne effekt er ukendt.

Kombineret anvendelse af amiodaron med sofosbuvir i kombination med andre direktevirkende antivirale lægemidler anbefales ikke. Patienter, der tager amiodaron, som ikke har alternative behandlingsmuligheder og samtidig vil bruge sofosbuvir med andre direktevirkende antivirale lægemidler, bør:

- rapportere den mulige risiko for at udvikle alvorlig symptomatisk bradykardi;

- overvåge hjerteaktivitet under stationære forhold i de første 48 timer af fælles brug, derefter dagligt overvåge hjertefrekvensen poliklinisk eller ved selvovervågningsmetode i mindst de første 2 ugers behandling.

Patienter, der får sofosbuvir i kombination med andre direktevirkende antivirale lægemidler, og som er tvunget til at starte behandling med amiodran på grund af manglen på alternative behandlingsmuligheder, skal udføre den samme hjerteovervågning som beskrevet ovenfor..

Da amiodaron har en lang T1/2, patienter, der stoppede med at tage amiodaron umiddelbart inden behandling med sofosbuvir i kombination med et direktevirkende antiviralt lægemiddel, bør også foretage den samme overvågning af hjerteaktivitet som beskrevet ovenfor.

Patienter, der udvikler tegn eller symptomer på bradykardi, skal gennemgå øjeblikkelig lægelig vurdering.

Symptomerne kan omfatte svimmelhed eller besvimelse, svimmelhed eller let hovedpine, utilpashed, svaghed, overdreven træthed, åndenød, brystsmerter, forvirring eller hukommelsesproblemer (se Bivirkninger og interaktioner).

Risiko for nedsat terapeutisk effekt forbundet med samtidig brug af P-gp-inducere

Lægemidler, der inducerer P-gp i tarmen (for eksempel rifampicin, perikon) kan reducere koncentrationen af ​​sofosbuvir i blodplasma betydeligt og føre til et fald i dets terapeutiske virkning. Samtidig brug af rifampicin og perikon med sofosbuvir anbefales ikke (se Interaktion).

Risici forbundet med kombinationsbehandling

Da sofosbuvir bruges til at behandle HCV-infektion som en del af kombinationsbehandling med andre antivirale lægemidler, skal der tages hensyn til information fra brugsanvisningen til disse lægemidler, der anvendes i kombination med sofosbuvir. Forholdsregler i forbindelse med disse lægemidler bør også tages i betragtning, når de bruges i kombination med sofosbuvir..

Brug af sofosbuvir i kombination med andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir, anbefales ikke.

Særlige patientgrupper

Børn. Sikkerheden og effektiviteten af ​​sofosbuvir hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

Ældre patienter. Sofosbuvir blev anvendt til 90 patienter i alderen 65 år og derover. Svarprocenten observeret hos patienter over 65 år og yngre patienter var ens i alle studiegrupper. Ingen dosisjustering af sofosbuvir krævet hos ældre patienter.