Enzymer (enzymer) er specifikke proteiner, der er involveret i biokemiske reaktioner, kan fremskynde eller bremse deres forløb. Leveren producerer et stort antal af sådanne forbindelser på grund af dens vigtige rolle i metabolismen af ​​fedt, proteiner og kulhydrater. Deres aktivitet bestemmes af resultaterne af en biokemisk blodprøve. Sådanne undersøgelser er vigtige for at vurdere leverens tilstand og til diagnosticering af mange sygdomme..

Hvad er det?

Leverenzymer er en gruppe biologisk aktive proteiner, der udelukkende kan produceres af cellerne i dette organ. De kan findes på den indre eller ydre membran, inde i cellerne eller i blodet. Afhængigt af enzymernes rolle er de opdelt i flere kategorier:

  • hydrolaser - fremskynde nedbrydningen af ​​komplekse forbindelser i molekyler;
  • syntetaser - deltag i reaktionerne ved syntese af komplekse biologiske forbindelser fra enkle stoffer;
  • transferaser - er involveret i transporten af ​​molekyler gennem membraner;
  • oxidoreduktaser - er den vigtigste betingelse for det normale forløb af redoxreaktioner på mobilniveau;
  • isomeraser - nødvendige for processerne til at ændre konfigurationen af ​​enkle molekyler;
  • lyaser - danner yderligere kemiske bindinger mellem molekyler.

Leverenzymgrupper

Lokaliseringen af ​​leverenzymer afhænger af deres funktion i cellernes metabolisme. Så mitokondrier er involveret i udveksling af energi, det granulære endoplasmatiske retikulum syntetiserer proteiner, det glatte - fedt og kulhydrater, proteiner-hydrolaser er på lysosomerne. Alle enzymer, som leveren producerer, findes i blodet.

Afhængigt af hvilke funktioner enzymer udfører, og hvor de er placeret i kroppen, er de opdelt i 3 store grupper:

  • sekretorisk - efter sekretion af leverceller kommer de ind i blodbanen og er her i maksimal koncentration (blodkoagulationsfaktorer, kolinesterase);
  • indikator - er normalt indeholdt i celler og frigives kun i blodet, når de er beskadiget, derfor kan de tjene som indikatorer for graden af ​​leverskade i tilfælde af dets sygdomme (ALT, AST og andre);
  • udskillelse - udskilles fra leveren med galden, og en stigning i niveauet i blodet indikerer en overtrædelse af disse processer.

Hvert af enzymerne er vigtige for diagnosticering af leverens tilstand. Deres aktivitet bestemmes efter mistanke om underliggende leverpatologier og for at vurdere graden af ​​skade på levervævet. For at få et mere komplet billede kan det også være nødvendigt at diagnosticere fordøjelsesenzymer, enzymer i mave-tarmkanalen, bugspytkirtlen og galdevejen..

Enzymer, der er bestemt til diagnose af leversygdom

Blodbiokemi er et vigtigt trin i diagnosen af ​​leversygdomme. Alle patologiske processer i dette organ kan forekomme med fænomener kolestase eller cytolyse. Den første proces er en krænkelse af galdens udstrømning, som udskilles af hepatocytter. I andre lidelser sker ødelæggelsen af ​​sunde cellulære elementer ved frigivelse af deres indhold i blodet. Ved tilstedeværelsen og mængden af ​​leverenzymer i blodet er det muligt at bestemme sygdomsstadiet og arten af ​​patologiske ændringer i organerne i lever og galdeveje.

Kolestaseindikatorer

Cholestasis syndrom (vanskeligheder med galdesekretion) ledsager inflammatoriske leversygdomme, nedsat galdesekretion og patologi i galdevejen. Disse fænomener forårsager følgende ændringer i biokemisk analyse:

  • udskillelsesenzymer øges;
  • galdekomponenter øges også, inklusive bilirubin, galdesyrer, cholesterol og phospholipider.

Galdeudstrømningen kan forstyrres af mekanisk tryk på galdekanalerne (betændt væv, neoplasmer, sten), indsnævring af deres lumen og andre fænomener. Komplekset af karakteristiske ændringer i blodparametre bliver grundlaget for en mere detaljeret undersøgelse af galdeblærens og galdevejens tilstand.

Cytolyseindikatorer

Cytolyse (ødelæggelse af hepatocytter) kan forekomme med infektiøs og ikke-infektiøs hepatitis eller med forgiftning. I dette tilfælde frigives indholdet af cellerne, og indikatorenzymer vises i blodet. Disse inkluderer ALT (alaninaminotransferase), AST (aspartataminotransferase), LDH (lactatdehydrogenase) og aldolase. Jo højere indikatorerne for disse forbindelser i blodet er, desto mere omfattende er graden af ​​skade på organparenkymet.

Bestemmelse af alkalisk fosfatase

Alkalisk fosfatase, som findes i blodet, kan ikke kun være af hepatisk oprindelse. En lille mængde af dette enzym produceres af knoglemarven. Vi kan tale om leversygdomme, hvis der er en samtidig stigning i niveauet af alkalisk phosphatase og gamma-GGT. Derudover kan en stigning i bilirubinindekser påvises, hvilket indikerer patologier i galdeblæren.

Gamma glutamyl transpeptidase i blodet

GGT stiger normalt med alkalisk phosphatase. Disse indikatorer indikerer udviklingen af ​​kolestase og mulige sygdomme i galdevejen. Hvis dette enzym øges isoleret, er der en risiko for mindre skade på levervævet i de tidlige stadier af alkoholisme eller anden forgiftning. I mere alvorlige patologier er der en samtidig stigning i leverenzymer..

Levertransaminaser (ALT, AST)

ALT (alaninaminotransferase) er det mest specifikke enzym i leveren. Det findes i cytoplasmaet og andre organer (nyrer, hjerte), men det er i leverparenkymet, at det er til stede i den højeste koncentration. Dens stigning i blodet kan indikere forskellige sygdomme:

  • hepatitis, forgiftning med leverskade, skrumpelever
  • myokardieinfarkt
  • kroniske sygdomme i det kardiovaskulære system, der manifesteres ved nekrose af områder med funktionelt væv;
  • muskelskade, skade eller blå mærker
  • svær pancreatitis - betændelse i bugspytkirtlen.

AST (aspartatdehydrogenase) findes ikke kun i leveren. Det kan også findes i mitokondrierne i hjertet, nyrerne og skeletmuskulaturen. En stigning i dette enzym i blodet indikerer ødelæggelsen af ​​cellulære elementer og udviklingen af ​​en af ​​patologierne:

  • myokardieinfarkt (en af ​​de mest almindelige årsager);
  • leversygdom i akut eller kronisk form;
  • hjertefejl;
  • traume, betændelse i bugspytkirtlen.

Laktatdehydrogenase

LDH tilhører cytolytiske enzymer. Det er ikke specifikt, det vil sige, det findes ikke kun i leveren. Definitionen er dog vigtig i diagnosen icterisk syndrom. Hos patienter med Gilberts sygdom (en genetisk lidelse, der ledsages af en krænkelse af bindingen af ​​bilirubin), er den inden for det normale interval. I andre typer gulsot øges koncentrationen.

Hvordan stoffernes aktivitet bestemmes?

En biokemisk blodprøve for leverenzymer er en af ​​de vigtigste diagnostiske tiltag. Dette vil kræve venøst ​​blod indsamlet på tom mave om morgenen. I løbet af dagen før undersøgelsen er det nødvendigt at udelukke alle faktorer, der kan påvirke leverens funktion, herunder indtagelse af alkoholholdige drikkevarer, fede og krydrede fødevarer. Et standardsæt af enzymer bestemmes i blodet:

  • ALT, AST;
  • ALF;
  • GGT;
  • total bilirubin og dets fraktioner (fri og bundet).

Nogle grupper af lægemidler kan også påvirke aktiviteten af ​​leverenzymer. De kan også ændre sig normalt under graviditeten. Før analysen er det nødvendigt at underrette lægen om at tage medicin og om en historie med kroniske sygdomme i ethvert organ.

Standarder for patienter i forskellige aldre

Til behandling af leversygdomme kræves en komplet diagnose, der blandt andet inkluderer en biokemisk blodprøve. Enzymaktiviteten undersøges i kombination, da forskellige indikatorer kan indikere forskellige lidelser. Tabellen viser de normale værdier og deres udsving.

ForbindelseIndikatorer for normen
Total protein65-85 g / l
Kolesterol3,5-5,5 mmol / l
Samlet bilirubin8,5-20,5 μmol / l
Direkte bilirubin2,2-5,1 μmol / l
Indirekte bilirubinIkke mere end 17,1 μmol / l
ALTFor mænd - ikke mere end 45 enheder / l;

for kvinder - ikke mere end 34 enheder / l

ASTFor mænd - ikke mere end 37 enheder / l;

for kvinder - ikke mere end 30 enheder / l

Ritis-koefficient0,9-1,7
Alkalisk fosfataseIkke mere end 260 enheder / l
GGTFor mænd - fra 10 til 70 enheder / l;

til kvinder - fra 6 til 42 enheder / l

ALS-enzymet er den vigtigste diagnostiske formodning for hepatitis, fedtdegeneration eller skrumpelever. Dens værdier ændres normalt over tid. Denne forbindelse måles i enheder pr. Liter. Normale indikatorer i forskellige aldre vil være:

  • hos nyfødte - op til 49;
  • hos børn under 6 måneder - 56 eller derover;
  • op til et år - ikke mere end 54;
  • fra 1 til 3 år - op til 33;
  • fra 3 til 6 år - 29;
  • hos ældre børn og unge - op til 39.

Funktioner i definitionen under graviditet

I det normale graviditetsforløb forbliver næsten alle enzymindikatorer inden for normale grænser. I de senere stadier er en let stigning i niveauet af alkalisk phosphatase i blodet mulig - fænomenet er forbundet med dannelsen af ​​denne forbindelse ved moderkagen. Forhøjede leverenzymer kan observeres med gestose (toksikose) eller indikerer en forværring af kroniske sygdomme.

Ændringer i enzymaktivitet i skrumpelever

Skrumpelever er den farligste tilstand, hvor den sunde leverparenkym erstattes af ar fra bindevævet. Denne patologi behandles ikke, da restaurering af organet kun er mulig på grund af normale hepatocytter. I blodet er der en stigning i alle specifikke og uspecifikke enzymer, en stigning i koncentrationen af ​​bundet og ubundet bilirubin. Proteinniveauer falder derimod..

Speciel gruppe - mikrosomale enzymer

Mikrosomale leverenzymer er en særlig gruppe proteiner, der produceres af det endoplasmatiske retikulum. De deltager i reaktionerne ved neutraliserende fremmedhad (stoffer, der er fremmede for kroppen og kan forårsage symptomer på forgiftning). Disse processer finder sted i to faser. Som et resultat af den første af disse udskilles vandopløselige xenobiotika (med lav molekylvægt) i urinen. Uopløselige stoffer gennemgår en række kemiske transformationer med deltagelse af mikrosomale leverenzymer og elimineres derefter i galden i tyndtarmen.

Hovedelementet, der produceres af det endoplasmatiske reticulum af leverceller, er cytokrom P450. Til behandling af nogle sygdomme anvendes medikamentinhibitorer eller inducere af mikrosomale enzymer. De påvirker aktiviteten af ​​disse proteiner:

  • hæmmere - fremskynde virkningen af ​​enzymer, på grund af hvilke de aktive stoffer i lægemidlerne udskilles hurtigere fra kroppen (rifampicin, carbamazepin);
  • inducere - reducerer aktiviteten af ​​enzymer (fluconazol, erythromycin og andre).

Leverenzymer er en vigtig diagnostisk indikator til påvisning af leversygdom. For en omfattende undersøgelse er det imidlertid også nødvendigt at udføre yderligere tests, herunder ultralyd. Den endelige diagnose stilles på baggrund af kliniske og biokemiske analyser af blod, urin og afføring, ultralyd af maveorganerne, om nødvendigt - røntgen, CT, MR eller andre data.

Hvad er leverens mikrosomale enzymsystem?

Medicin omdannes i leveren gennem flere enzymkatalyserede processer. Alle disse enzymer kaldes sammen det mikrosomale enzymsystem og er til stede i det endoplasmatiske retikulum af hepatocytter.

Mikrosomale enzymer

Mikrosomale enzymer findes hovedsageligt i det endoplasmatiske reticulum i leverceller. Mikrosomer er en del af det endoplasmatiske retikulum, og de ribosomer, der er bundet til dem, frigives sammen, når homogeniserede celler centrifugeres.

Der er flere mikrosomale enzymer, der er repræsenteret af monooxygenaser, cytochrom P450, NADP-cytochrom c-reduktase, glucoronyltransferaser, glutathion-c-transferaser, epoxidhydrolaser osv. Cytochrome P450 og NADPH cytochrome reductase er de to vigtigste mikrosomale enzymer i dette system. Cytochrom P450 binder til ilt, mens reduktase binder elektroner mellem NADP og cytochrom P450. Phospholipider er involveret i denne proces.

Cytokrom P450

Enzymet Cytochrome P450 tilhører en familie af enzymer, der indeholder et hæmkompleks, der ikke er kovalent bundet til en polypeptidkæde eller hæmoproteiner. Enzymet blev navngivet som sådan, fordi hæmoproteinet kan danne et kompleks, der maksimalt absorberer lys ved 450 nm. Dette enzym er involveret i metabolismen af ​​endogene stoffer såsom syntesen af ​​steroider, metabolismen af ​​retinsyre og fedtsyrer osv..

Induktion af mikrosomale leverenzymer

Mikrosomale leverenzymer kan aktiveres af et lægemiddel, der binder til en receptor i cytoplasma eller cellekerne. Denne bundne receptor kan bevæge sig ind i cellekernen, danne en heterodimer, binde til promotorregionerne i P450-generne og øge genekspression. Disse inducere indbefatter omeprozol, phenobarbital, rifampicin osv..

Induktion af enzymsystemet kan øge dets metaboliske niveau 2-4 gange. Denne stigning i enzymsyntesehastigheden fortsætter, så længe induceren er til stede. Enzymsystemet kan vende tilbage til sine oprindelige værdier inden for en til tre uger..

Hvad sker der med lægemidlet, efter at det er blevet metaboliseret?

Induktionsmedicin, som aktiveres ved metabolisme i leveren, er mere intense og kan føre til lægemiddeltoksicitet. Mens medicin, der inaktiveres ved stofskifte, kan blive langsommere og være mindre intens. Visse endogene molekyler såsom steroider og bilirubin kan undergå yderligere metabolisme.

Hæmning af leverenzymsystemet

Levermikrosomale enzymer kan også sænkes af lægemidler, der virker direkte på selve enzymet.

Inhiberingsprocessen kan arbejde enten ved konkurrencedygtig inhibering af lægemidler administreret sammen eller ved en irreversibel inhiberingsproces. I tilfælde af konkurrencedygtig hæmning binder lægemidler til P450 og inhiberer konkurrerende metabolismen af ​​lægemidler, der administreres sammen. I tilfælde af irreversibel inhibering metaboliseres lægemidlet af P450, og det resulterende reaktionsmellemprodukt interagerer med hæmfragmentet. Dette fører til inhibering af den metaboliserende effekt af P450.

Mikrosomale enzymer er

Hepatolog → Om leveren → Ændringer i leverenzymer i forskellige patologier, deres diagnostiske værdi

En gruppe proteinstoffer, der øger aktiviteten af ​​forskellige metaboliske processer, kaldes enzymer.

Det vellykkede forløb af biologiske reaktioner kræver specielle forhold - en forhøjet temperatur, et bestemt tryk eller tilstedeværelsen af ​​visse metaller.

Enzymer hjælper med at fremskynde kemiske reaktioner uden disse betingelser.

Hvad er leverenzymer

Baseret på deres funktion er enzymer placeret inde i cellen, på cellemembranen, er en del af forskellige cellulære strukturer og deltager i reaktioner inde i den. I henhold til den udførte funktion skelnes der mellem følgende grupper:

hydrolaser - nedbryder molekyler af stoffer; syntetaser - deltager i molekylær syntese; transferaser - transporterer dele af molekyler; oxidoreduktaser - påvirker redoxreaktioner i cellen; isomeraser - ændrer molekylernes konfiguration; lyaser - danner yderligere molekylære bindinger.

Mange enzymer kræver yderligere co-faktorer for at virke. Alle vitaminer, mikroelementer spiller deres rolle..

Hvad er leverenzymer

Hver celleorganel har sit eget sæt stoffer, der bestemmer dets funktion i cellens levetid. Enzymer til energimetabolisme er placeret på mitokondrier, granulært endoplasmatisk retikulum er bundet til proteinsyntese, glat retikulum er involveret i lipid- og kulhydratmetabolisme, lysosomer indeholder hydrolyseenzymer.

Enzymer, der kan påvises i blodplasma, opdeles traditionelt i tre grupper:

Sekretær. De syntetiseres i leveren og frigives i blodet. Et eksempel er blodkoagulationsenzymer, cholinesterase. Indikator eller cellulær (LDH, glutamatdehydrogenase, sur phosphatase, ALT, AST). Normalt findes kun spor af disse i serum. deres placering er intracellulær. Vævsskade forårsager frigivelse af disse enzymer i blodet, ved deres nummer en kan bedømme dybden af ​​læsionen. Udskillelsesenzymer syntetiseres og udskilles sammen med galde (alkalisk fosfatase). Overtrædelse af disse processer fører til en stigning i deres parametre i blodet..

Hvilke enzymer anvendes i diagnostik

Patologiske processer ledsages af udseendet af kolestase og cytolysesyndromer. Hver af dem er kendetegnet ved sine egne ændringer i de biokemiske parametre for serumenzymer..

Kolestatisk syndrom er en forstyrrelse af galdesekretion. Det bestemmes af ændringen i aktiviteten af ​​følgende indikatorer:

øgede udskillelsesenzymer (alkalisk phosphatase, GGTP, 5-nukleotidase, glucuronidase); øget bilirubin, phospholipider, galdesyrer, kolesterol.

Cytolytisk syndrom taler om ødelæggelse af hepatocytter, en stigning i permeabiliteten af ​​cellemembraner. Tilstanden udvikler sig med viral, toksisk skade. Ændringer i indikatorenzymer er karakteristiske - ALT, AST, aldolase, LDH.

Alkalisk phosphatase kan være af enten lever- eller knogleoprindelse. Kolestase er indikeret ved en parallel stigning i GGTP. Aktiviteten øges med levertumorer (gulhed vises muligvis ikke). Hvis der ikke er nogen parallel stigning i bilirubin, kan det antages, at amyloidose, leverabscess, leukæmi eller granulom vil udvikle sig..

GGTP øges samtidigt med en stigning i alkalisk phosphatase og indikerer udviklingen af ​​kolestase. En isoleret stigning i GGTP kan være med alkoholmisbrug, når der stadig ikke er nogen grove ændringer i levervævet. Hvis fibrose, skrumpelever eller alkoholisk hepatitis udvikler sig, stiger niveauet af andre leverenzymer på samme tid.

Transaminaser er repræsenteret af ALT- og AST-fraktioner. Aspartataminotransferase findes i mitokondrierne i leveren, hjertet, nyrerne og skeletmuskulaturen. Skader på deres celler ledsages af frigivelse af en stor mængde enzym i blodet. Alaninaminotransferase er et cytoplasmatisk enzym. Dens absolutte mængde er lille, men indholdet i hepatocytter er det højeste sammenlignet med myokardiet og musklerne. Derfor er en stigning i ALT mere specifik for levercelleskader..

Ændringen i forholdet AST / ALT betyder noget. Hvis det er 2 eller flere, indikerer dette hepatitis eller skrumpelever. Især høje enzymer observeres i hepatitis med aktiv betændelse.

Lactatdehydrogenase er et cytolyseenzym, men er ikke leverspecifikt. Kan øges hos gravide kvinder, nyfødte, efter kraftig fysisk anstrengelse. LDH stiger signifikant efter hjerteinfarkt, lungeemboli, omfattende skader med muskelafslapning, med hæmolytisk og megaloblastisk anæmi. LDH-niveauet anvendes i den differentielle diagnose af Gilberts sygdom - kolestasis syndrom ledsages af en normal LDH-indikator. I andre gulsot forbliver LDH i starten uændret og stiger derefter.

Leverenzymtest

Forberedelse til analyse begynder en dag før. Det er nødvendigt at fjerne alkohol fuldstændigt, om aftenen spiser ikke fede og stegte fødevarer. Rygning forbudt en time før testen.

Fastende venøst ​​blod tages om morgenen.

Leverprofilen inkluderer bestemmelse af følgende indikatorer:

ALT; AST; alkalisk phosphatase; GGTP; bilirubin og dets fraktioner.

Vær også opmærksom på det samlede protein, separat niveauet af albumin, fibrinogen, glukoseindikatorer, 5-nukleotidase, ceruloplasmin, alfa-1-antitrypsin.

Diagnostik og normer

Normale biokemiske parametre, der karakteriserer leverfunktion, er vist i tabellen

IndeksNorm
Total protein65-85 g / l
Kolesterol3,5-5,5 mmol / l
Samlet bilirubin8,4-20,5 μmol / l
Direkte bilirubin2,2-5,1 μmmol / l
Indirekte bilirubinOp til 17,1 μmol / l
ALTHos mænd, op til 45 U / L, hos kvinder, op til 34 U / L
ASTHos mænd, op til 37 U / L, hos kvinder op til 30 U / L
Ritis-koefficient (AST / ALT-forhold)0,9-1,7
Alkalisk fosfataseOp til 260 U / l
GGTPFor mænd 10-71 U / L For kvinder 6-42 U / L

Leverenzymer under graviditet

De fleste laboratorieparametre under graviditeten forbliver inden for det normale interval. Hvis der er mindre udsving i enzymer, forsvinder de kort efter fødslen. I tredje trimester er en markant stigning i alkalisk phosphatase mulig, men ikke mere end 4 normer. Dette skyldes frigivelsen af ​​et enzym fra moderkagen.

En stigning i andre leverenzymer, især i første halvdel af svangerskabet, bør være forbundet med udviklingen af ​​leverpatologi. Det kan være leverskader forårsaget af graviditet - intrahepatisk kolestase, fedthepatose. En ændring i analyserne vises også med svær gestose.

Cirrose og ændringer i biokemi

Leverpatologi forbundet med vævsomdannelse forårsager ændringer i alle organets funktioner. En stigning i ikke-specifikke og specifikke enzymer bemærkes. Et højt niveau af sidstnævnte er karakteristisk for skrumpelever. Disse er sådanne enzymer:

I biokemisk analyse kan du bemærke ændringer i andre indikatorer. Albumin falder til mindre end 40 g / l, globuliner kan stige. Kolesterol bliver mindre end 2 mmol / L, urinstof er mindre end 2,5 mmol / L. Mulig stigning i haptoglobin.

Bilirubin øges betydeligt på grund af væksten i den direkte og bundne form.

Mikrosomale enzymer

Det endoplasmatiske retikulum af hepatocytter producerer hulrumsformationer - mikrosomer indeholdende en gruppe mikrosomale enzymer på deres membraner. Deres formål er at neutralisere xenobiotika og endogene forbindelser ved oxidation. Systemet indeholder flere enzymer, blandt dem cytochrom P450, cytochrom b5 og andre. Disse enzymer afgifter stoffer, alkohol, toksiner.

Ved at oxidere medicinske stoffer fremskynder det mikrosomale system deres udskillelse og reducerer virkningstiden på kroppen. Nogle stoffer er i stand til at øge aktiviteten af ​​cytochrom, så taler de om induktion af mikrosomale enzymer. Dette manifesteres ved accelerationen af ​​lægemidlets opløsning. Alkohol, rifampicin, phenytoin, carbamazepin kan fungere som inducere.

Andre lægemidler hæmmer mirosomale enzymer, hvilket manifesteres ved at forlænge lægemidlets levetid og øge dets koncentration. Fluconazol, cyclosporin, diltiazem, verapamil, erythromycin kan fungere som hæmmere.

Opmærksomhed! I betragtning af muligheden for hæmning eller induktion af mikrosomale reaktioner kan kun en læge ordinere flere lægemidler korrekt på samme tid uden skade for patienten..

Rollen af ​​mikrosomal oxidation i kroppens liv er vanskelig at overvurdere eller ikke lægge mærke til. Inaktivering af xenobiotika (giftige stoffer), nedbrydning og dannelse af binyrehormoner, deltagelse i proteinmetabolisme og bevarelse af genetisk information er kun en lille del af den kendte brøkdel af de problemer, der løses på grund af mikrosomal oxidation. Dette er en autonom proces i kroppen, der starter efter indtrængen af ​​et triggerstof og slutter med dets eliminering..

Definition

Microsomal oxidation er en kaskade af reaktioner inkluderet i den første fase af xenobiotisk transformation. Essensen af ​​processen er hydroxylering af stoffer ved hjælp af iltatomer og dannelse af vand. På grund af dette ændres strukturen af ​​det originale stof, og dets egenskaber kan både undertrykkes og forbedres..

Microsomal oxidation tillader overgangen til konjugeringsreaktionen. Dette er den anden fase af transformation af fremmedhad, i slutningen af ​​hvilken molekyler produceret inde i kroppen vil slutte sig til den allerede eksisterende funktionelle gruppe. Undertiden dannes mellemliggende stoffer, der forårsager skade på leverceller, nekrose og onkologisk degeneration af væv.

Oxidationstype oxidation

Mikrosomale oxidationsreaktioner forekommer uden for mitokondrierne, så de bruger cirka ti procent af al ilt, der kommer ind i kroppen. De vigtigste enzymer i denne proces er oxidaser. Deres struktur indeholder atomer af metaller med variabel valens, såsom jern, molybdæn, kobber og andre, hvilket betyder, at de er i stand til at modtage elektroner. I cellen er oxidaser placeret i specielle vesikler (peroxisomer), som er placeret på de ydre membraner af mitokondrier og i ER (granular endoplasmic reticulum). Substratet, der falder på peroxisomer, mister brintmolekyler, der binder sig til vandmolekylet og danner peroxid.

Der er kun fem oxidaser:

- monoamin-oxygenase (MAO) - hjælper med at oxidere adrenalin og andre biogene aminer produceret i binyrerne;

- diaminooxygenase (DAO) - deltager i oxidationen af ​​histamin (en formidler af betændelse og allergier), polyaminer og diaminer;

- oxidase af L-aminosyrer (dvs. levorotatoriske molekyler);

- D-aminosyreoxidase (dextrorotatoriske molekyler);

- xanthinoxidase - oxiderer adenin og guanin (nitrogenholdige baser inkluderet i DNA-molekylet).

Vigtigheden af ​​mikrosomal oxidation efter oxidasetypen er eliminering af xenobiotika og inaktivering af biologisk aktive stoffer. Dannelsen af ​​peroxid, som har en bakteriedræbende virkning og mekanisk rensning på skadestedet, er en bivirkning, der indtager et vigtigt sted blandt andre effekter..

Oxygenase type oxidation

Oxygenase-type reaktioner i cellen forekommer også på det granulære endoplasmatiske retikulum og på de ydre membraner af mitokondrier. Dette kræver specifikke enzymer - oxygenaser, som mobiliserer iltmolekylet fra substratet og introducerer det i det oxiderede stof. Hvis der indsættes et iltatom, kaldes enzymet monooxygenase eller hydroxylase. I tilfælde af introduktion af to atomer (det vil sige et helt iltmolekyle) kaldes enzymet deaxigenase.

Oxidationsreaktioner af oxygenase-typen er inkluderet i et tre-komponent multienzymkompleks, som er involveret i overførslen af ​​elektroner og protoner fra substratet efterfulgt af iltaktivering. Hele denne proces finder sted med deltagelse af cytochrom P450, som vil blive diskuteret mere detaljeret..

Eksempler på reaktioner af oxygenase-typen

Som nævnt ovenfor bruger monooxygenaser kun et iltatom af de to tilgængelige til oxidation. De binder det andet til to brintmolekyler og danner vand. Collagendannelse er et eksempel på en sådan reaktion. I dette tilfælde fungerer C-vitamin som en iltdonor.Prolinhydroxylase tager et iltmolekyle fra det og giver det til prolin, som igen kommer ind i procollagenmolekylet. Denne proces giver bindevævet styrke og elasticitet. Når kroppen mangler C-vitamin, udvikler gigt sig. Det manifesteres ved svaghed i bindevæv, blødning, hæmatom, tab af tænder, det vil sige, at kvaliteten af ​​kollagen i kroppen bliver lavere.

Et andet eksempel er hydroxylaser, der omdanner kolesterolmolekyler. Dette er et af stadierne i dannelsen af ​​steroidhormoner, herunder køn.

Lavspecifikke hydroxylaser

Dette er hydrolaser, der er nødvendige til oxidation af fremmede stoffer såsom xenobiotika. Betydningen af ​​reaktionerne er at gøre sådanne stoffer mere smidige til eliminering og mere opløselige. Denne proces kaldes afgiftning, og den finder hovedsagelig sted i leveren..

På grund af inkluderingen af ​​et helt iltmolekyle i xenobiotika brydes reaktionscyklussen, og et komplekst stof henfalder i flere enklere og mere tilgængelige til metaboliske processer.

Reaktive oxygenarter

Ilt er et potentielt farligt stof, fordi oxidation i det væsentlige er en forbrændingsproces. Som et O2-molekyle eller vand er det stabilt og kemisk inaktivt, fordi dets elektriske niveauer er fyldt, og nye elektroner ikke kan fastgøres. Men forbindelser, hvor ilt ikke alle har et par elektroner, er meget reaktive. Derfor kaldes de aktive.

Sådanne iltforbindelser:

I monoxidreaktioner dannes superoxid, som er adskilt fra cytochrom P450. I oxidasereaktioner opstår dannelsen af ​​en peroxidanion (hydrogenperoxid) Under reoxygenering af væv, der har gennemgået iskæmi.

Det mest kraftfulde oxidationsmiddel er hydroxylradikalen; den findes i fri form i kun en milliontedel af et sekund, men i løbet af denne tid formår den at gennemgå mange oxidative reaktioner. Dens ejendommelighed er, at hydroxylradikalet kun virker på stoffer på det sted, hvor det blev dannet, da det ikke kan trænge igennem væv.

Superoxidanion og hydrogenperoxid

Disse stoffer er aktive ikke kun på dannelsesstedet, men også i en vis afstand fra dem, da de kan trænge igennem cellemembranerne.

Hydroxylgruppen forårsager oxidation af aminosyrerester: histidin, cystein og tryptophan. Dette fører til inaktivering af enzymsystemer samt afbrydelse af transportproteiner. Derudover fører mikrosomal oxidation af aminosyrer til ødelæggelsen af ​​strukturen af ​​nukleiske nitrogenholdige baser, og som et resultat lider det genetiske apparat i cellen. Fedtsyrer, der er en del af det bilipide lag af cellemembraner, oxideres også. Dette påvirker deres permeabilitet, driften af ​​membranelektrolytpumper og placeringen af ​​receptorer..

Microsomale oxidationsinhibitorer er antioxidanter. De findes i mad og produceres inde i kroppen. Den mest berømte antioxidant er vitamin E. Disse stoffer kan hæmme mikrosomal oxidation. Biokemi beskriver interaktionen mellem dem i henhold til feedback-princippet. Jo flere oxidaser, jo mere undertrykkes de og omvendt. Det hjælper med at opretholde balance mellem systemer og en stabilitet i det indre miljø..

Elektrisk transportkæde

Det mikrosomale oxidationssystem har ingen komponenter, der er opløselige i cytoplasmaet; derfor samles alle dets enzymer på overfladen af ​​det endoplasmatiske retikulum. Dette system inkluderer flere proteiner, der danner elektrotransportkæden:

- NADP-P450 reduktase og cytochrom P450;

- NAD-cytochrom B5-reduktase og cytochrom B5;

Elektrondonoren er i langt de fleste tilfælde NADP (nikotinamidadenindinukleotidphosphat). Det oxideres af NADP-P450 reduktase, som indeholder to co-enzymer (FAD og FMN) til at acceptere elektroner. I slutningen af ​​kæden oxideres FMN med P450.

Cytokrom P450

Det er et mikrosomalt oxidationsenzym, et hæm-holdigt protein. Binder ilt og substrat (normalt fremmedhad). Dets navn er forbundet med absorption af lys med en bølgelængde på 450 nm. Biologer har fundet det i alle levende organismer. I øjeblikket er mere end elleve tusind proteiner blevet beskrevet, der udgør cytochrom P450-systemet. I bakterier opløses dette stof i cytoplasmaet, og det antages, at denne form er den mest evolutionært gamle end hos mennesker. Vores cytokrom P450 er et parietalt protein, der er fikseret på den endoplasmatiske membran.

Enzymer i denne gruppe er involveret i udveksling af steroider, galdesygdomme og fedtsyrer, phenoler, neutralisering af stoffer, giftstoffer eller stoffer.

Mikrosomale oxidationsegenskaber

Microsomale oxidationsprocesser har en bred substratspecificitet, og det gør det igen muligt at neutralisere en række stoffer. Elleve tusinde proteiner af cytochrom P450 kan foldes ind i mere end hundrede og halvtreds isoformer af dette enzym. Hver af dem har et stort antal substrater. Dette gør det muligt for kroppen at slippe af med næsten alle skadelige stoffer, der dannes inde i det eller kommer udefra. Produceret i leveren kan mikrosomale oxidationsenzymer virke både lokalt og i betydelig afstand fra dette organ.

Regulering af mikrosomal oxidationsaktivitet

Microsomal oxidation i leveren reguleres på niveauet af messenger RNA, eller rettere, dets funktion - transkription. Alle varianter af cytochrom P450 er for eksempel registreret på et DNA-molekyle, og for at det skal vises på EPR, er det nødvendigt at "omskrive" en del af informationen fra DNA til messenger-RNA. MRNA'en dirigeres derefter til ribosomerne, hvor proteinmolekyler dannes. Mængden af ​​disse molekyler reguleres eksternt og afhænger af mængden af ​​stoffer, der skal deaktiveres, samt af tilgængeligheden af ​​de nødvendige aminosyrer.

I øjeblikket er mere end to hundrede og halvtreds kemiske forbindelser blevet beskrevet, der aktiverer mikrosomal oxidation i kroppen. Disse inkluderer barbiturater, aromatiske kulhydrater, alkoholer, ketoner og hormoner. På trods af denne tilsyneladende mangfoldighed er alle disse stoffer lipofile (opløselige i fedtstoffer), hvilket betyder, at de er modtagelige for cytochrom P450.

VIII. Biotransformation af lægemidler. Mikrosomale leverenzymer

Biotransformation - en ændring i lægemidlets kemiske struktur og fysiske egenskaber under påvirkning af kropsenzymer. Formål: fjernelse af xenobiotika ved at omdanne ikke-polære lipofile forbindelser til polær hydrofil (ikke genabsorberet i nyrekanalen.)

• mikrosomal - associeret med små subcellulære fragmenter af glatte EPR - mikrosomer, der dannes under homogenisering af levervæv eller tarm, nyrer, lunger, GM (mindre);

• ikke-mikrosomal - lokaliseret i cytosol, mitokondrier i lever, tarm, nyre, GM, hud, CO;

Lægemiddelmetabolisme er opdelt i: metabolisk transformation og biosyntetisk (konjugation)

1) Metabolisk transformation: oxidation, reduktion, hydrolyse

Oxidation: under virkningen af ​​det mikrosomale system af enzymer (oxidase af blandede funktioner er hovedkomponenten cytokrom P450 (hæmoprotein med ilt i midten)). Reaktionen finder sted med deltagelse af cytochromreduktase og NADPH;

RH + O (2) + NADPH + H + => ROH + H (2) O + NADP+

Der er forskellige isozymer af cytochrom, de er grupperet i familier og underfamilier og betegnes CYP1A1... nogle er strengt specifikke, andre er ikke; den største mængde lægemidler metaboliseres i leveren med deltagelse af СYP3A4;

under indflydelse af ikke-mikrosomale enzymer:

MAO-A: deaminering af catecholaminer

alkoholdehydrogenase: ethanol -> acetaldehyd

xanthinoxidase: hydroxylering af purinbaser

Recovery: binding til lægemidlet H + -molekyle eller fjernelse af O-

mikrosomale enzymer (chloramphenicol opsving

ikke-mikrosomal (reduktion af klorhydrat, tarmmesalazinreduktaser)

Hydrolyse: fører til nedbrydning af ester-, amid- og fosfatbindinger

de fleste ikke-mikrosomale enzymer (esteraser, amidaser, phosphataser - procaine, benzocain)

mikrosomale enzymer (amidaser - procainamid)

Resultatet af metabolisk transformation: et fald i toksiciteten af ​​udgangsstoffer, dannelsen af ​​aktive metabolitter fra prolægemidler (enalapril, valacyclovir), dannelsen af ​​toksiske forbindelser (paracetamol, inaktivering - glutathion)

2) Biosyntetisk transformation: rester af endogene forbindelser (glucuronsyre, svovlsyre, glutathion, glycin) eller højpolære kemiske grupper (acetyl, methyl) tilsættes til de funktionelle grupper af lægemiddelmolekyler eller deres metabolitter. Reaktioner finder sted med deltagelse af mikrosomale og ikke-mikrosomale enzymer i leveren og andre væv (tarmene...), hovedsageligt transferaser.

glucuronsyre: uridin-di-phosphat-glucuronyl-t-f har lav substratspecificitet (mange lægemidler, bilirubin, skjoldbruskkirtelhormoner), konjugater med galde udskilles i tarmen.

svovlsyre: sulfo-t-f, hovedsageligt phenolforbindelser, catecholaminer, steroidhormoner, skjoldbruskkirtelhormoner;

glutathion: glutathion-SH-S-t-f i cytosolen, reaktion med epoxider, quinoner, toksisk metabolit af paracetamol.

Resultatet af biosyntetisk transformation: et fald i lægemidlets aktivitet og toksicitet (ekskl. Minoxidil, morfin)

Faktorer, der påvirker biotransformation:

• køn (syntese af mikrosomale enzymer reguleres af androgener => hos mænd er deres aktivitet højere, ethanol, østrogener, benzodiazepiner metaboliseres hurtigere)

• alder (aktiviteten af ​​mikrosomale enzymer når det normale niveau med 1-6 måneders levetid, hos gamle mennesker falder det)

• kropstilstand (leversygdom, hjertesvigt, diabetes mellitus, hyper eller hypothyroidisme)

• at tage andre lægemidler (induktorer af mikrosomal oxidation: phenobarbital og rifampicin forårsager et fald i den terapeutiske virkning af p-piller, kronisk alkoholindtagelse, isoniazid forårsager en stigning i toksiciteten af ​​paracetamol; hæmmere: cimetidin, makrolider, azoler, ciprofloxacin forårsager et fald i oxidationen af ​​warfarin, azoler forårsager en øget effekt i n forårsager et fald i effektiviteten af ​​clopidogrel, inducere er også furanocoumariner af grapefrugtjuice, perikonurt.)

• genetiske faktorer (genetisk polymorfisme af gener af cytochrom p450 isoenzymer, mangel på acetyl-t-f forårsager en stigning i bivirkninger ved indtagelse af sulfonamider, isoniazid, mangel på g6-fdg erythrocytter, når man tager sulfonamider, chloramphenicol forårsager hæmolytisk anæmi hos indbyggere i troperne, subtropik)

IX. Lægemidlers biotilgængelighed er den del af den administrerede dosis af lægemidler, der når den systemiske cirkulation, udtrykt i procent; med parenteral administration tages det som 100%, med intern administration falder det normalt, årsagerne:

Indflydelse af saltsyre, gastrointestinale enzymer

Hydrofilicitet og polaritet af forbindelser (beta-lactam-antibiotika)

Metabolisering i tarmvæggen (levodopa omdannes til dopamin af DOPA decarboxylase, digoxin metaboliseres af tarmens mikroflora)

Eliminering af substrater af P-glycoprotein (digoxin)

Eliminering ved at passere gennem leveren (nitroglycerin elimineres med 90%)

Ufuldstændig frigivelse fra tablettens doseringsform

NB! Farmaceutisk ækvivalente lægemidler produceret under forskellige betingelser kan variere i biotilgængelighed, absorptionshastigheder => lægemidler skal være bioækvivalente (samme biotilgængelighed, samme hastighed for at nå maksimal blodkoncentration)

Dato tilføjet: 2018-06-27; visninger: 881;

Betydningen af ​​levermikrosomale enzymer

I betragtning af den væsentlige rolle endoplasmatiske reticulum-enzymer i inaktivering af fremmede stoffer opdeles metaboliske transformationer af medicinske stoffer i transformationer katalyseret af mikrosomale leverenzymer (og muligvis enzymer fra andet væv) og transformationer katalyseret af enzymer lokaliseret i andre dele af cellen (ikke-mikrosomal).

Sammensætningen af ​​mikrosomale enzymer inkluderer oxidaser med blandede funktioner (de kaldes også mikrosomale monooxygenaser eller frie oxidationsenzymer) såvel som forskellige esteraser (glucose-6-phosphatase, magnesiumafhængige nukleosidphosphataser, uspecifikke esteraser), enzymer til syntese af proteiner, lipider, phospholipider, glykoproteiner, galdesyrer, endelig enzymer, der katalyserer konjugeringsreaktioner. Af disse er følgende involveret i mekanismerne til afgiftning af xenobiotika (inklusive stoffer):

- blandede funktionsoxidaser (dvs. mikrosomale oxygenaser);

Således udfører mikrosomale enzymer hovedsagelig oxidation, reduktion, hydrolyse og konjugering af xenobiotika (inklusive lægemidler).

Mikrosomale monooxygenaser katalyserer biotransformationen af ​​hovedsagelig lipotrope xenobiotika samt endogene steroider, umættede fedtsyrer, prostaglandiner. Disse monooxygenaser, der deltager i metabolismen af ​​lipotrope giftstoffer og lægemidler, katalyserer oxidationsreaktioner, såsom C-hydroxylering i den alifatiske kæde, i aromatiske og alicykliske ringe, i alkylsidekæder, N-hydroxylering, O-, N-, S-dealkylering, oxidativ deaminering, deamidering og epoxidering.

Ud over oxidative transformationer katalyserer disse enzymer reduktionsreaktionerne af aromatiske nitro- og azoforbindelser og reduktive dehalogeneringsreaktioner. Som et resultat af disse reaktioner erhverver xenobiotika reaktive grupper - -OH, -COOH, -NH2, -SN osv. De metabolitter, der dannes på denne måde, går let ind i en konjugationsreaktion med dannelsen af ​​lavtoksiske forbindelser, som derefter udskilles fra kroppen, hovedsageligt med urin, galde og afføring.

Mikrosomale monooxygenaser er et polyenzymkompleks lokaliseret på det glatte endoplasmatiske retikulum og forbundet med to ekstramitokondrielle elektrontransportkæder, der genererer reducerede former for NADP og NAD. Kilden til NADP.H2 er hovedsagelig pentose-phosphat-cyklus, og NAD.H2 - glykolyse.

Det fælles selvoxiderende (autooxiderbare) link af disse polymezykomplekser er cytochrom P-450. Dette kompleks inkluderer også cytochrom bfem, NADP.H-cytochrom-P-450 reduktase (FP1) og NAD.H-cytochrom ifem-reduktase (FP2).

Cytokrom P450 er et hæm-holdigt protein bredt distribueret i væv fra dyr og planter. Det er lokaliseret i de dybe lag af membranerne i det endoplasmatiske retikulum. Når det interagerer med CO, danner det reducerede cytochrom et carbonylkompleks karakteriseret ved et absorptionsbånd ved 450 nm, som bestemte navnet på enzymet. Cytokrom P450 en række isoformer og en bredde af substratspecificitet er iboende. Denne bredde af substratspecificitet er karakteriseret som specificitet for stoffers hydrofobicitet.

Cytokrom P450 er en væsentlig komponent i det mikrosomale monooxygenasesystem. Dette enzym er ansvarlig for at aktivere molekylært ilt (ved at overføre elektroner til det) og for at binde substratet. Cytochrome P450 bruger aktiveret ilt til at oxidere substratet og danne vand.

En anden komponent i det mikrosomale monooxygenasesystem NADP * H2 cytokrom R450reduktase (FP1) tjener som bærer af elektroner med NADP * H2 på cytokrom P450. Dette enzym, et flavoprotein indeholdende FAD og FMN, er forbundet med en brøkdel af overflademembranproteinerne i det endoplasmatiske retikulum. Dette enzym er i stand til at overføre elektroner ikke kun til cytochrom P450, men også på andre acceptorer (på cytochrom bfem, cytokrom c).

Cytokrom Bfem er et hæmoprotein, der i modsætning til cytochrom P450, lokaliseret hovedsageligt på overfladen af ​​membranerne i det endoplasmatiske retikulum. Cytokrom Bfem i stand til at modtage elektroner ikke kun fra NADP * H2, men også fra NAD * H2 deltager i funktionen af ​​NAD * N2-afhængig elektrontransportkæde.

Denne kæde inkluderer også enzymet NAD * H2-cytokrom Bfem-reduktase (FP2).

Dette enzym såvel som cytochrom Bfem, er ikke strengt fikseret i visse områder af membranen i det endoplasmatiske retikulum, men er i stand til at ændre dets lokalisering og overføre elektroner fra NAD * H2 på cytokrom Bfem.

I processen med metabolisme af xenobiotika, hvor hovedrollen spilles af NADP * H2-afhængige reaktioner, er der en interaktion NADP * H2 og NFD * N2-afhængige kredsløb. Et tæt funktionelt forhold mellem cytokromer P450 og ifem. De kan danne komplekse gemproteinkomplekser, hvilket giver en høj hastighed af xenobiotiske konverteringsreaktioner katalyseret af dem.

Blandt ordningerne for biotransformation af xenobiotika under indflydelse af monooxygenaser er ordningen Estabruck, Hildenbrandt og Baron den mest udbredte. I henhold til denne ordning antages det, at stoffet -SH (inklusive lægemidlet) i det første trin interagerer med den oxiderede form af cytochrom P450 (Fe 3+) med dannelsen af ​​et enzym-substratkompleks (SH-Fe 3+). I det andet trin reduceres enzym-substratkomplekset med en elektron, der kommer fra NADP * H2 gennem NADP * H2-cytochrom R450-reduktase (FP1) med mulig deltagelse af cytochrom Bfem. Der dannes et reduceret enzym-substratkompleks (SH-Fe2+). Det tredje trin er kendetegnet ved vekselvirkningen af ​​det reducerede enzym-substratkompleks med ilt med dannelsen af ​​et tre-komponentkompleks SH-Fe 2+ -O2. Oxygen tilsættes i høj hastighed. På det fjerde trin reduceres det tredobbelte enzym-substrat-ilt-kompleks med den anden elektron, som tilsyneladende kommer fra NAD * H2-specifik overførselskæde, herunder NAD * H2-cytokrom Bfem-reduktase (FP2) og muligvis cytokrom Bfem. Det reducerede komplekse SH-Fe2 + -O dannes2 1-.

Det femte trin er kendetegnet ved intramolekylær transformation af det reducerede tredobbelte enzym-substrat-ilt-kompleks (SH-Fe 2+ -O2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O2 2-) og dets nedbrydning med frigivelse af vand og hydroxyleret substrat. I dette tilfælde går cytochrom P450 i den originale oxiderede form.

Under funktionen af ​​monooxygenaser genereres aktive radikaler, primært superoxidanionen (O2 - ): det tredobbelte enzym-substrat-ilt-kompleks, før reduktion med den anden elektron, kan indgå i en reversibel reaktion af transformation til et oxideret enzym-substrat-kompleks og superoxidanion O2 -.

Ordningen med Estabruck, Hildenbrandt og Baron kan repræsenteres som følger:

I modsætning til den mitokondrie respiratoriske kæde, hvor molekylært ilt, som er en direkte elektronacceptor i den sidste del af kæden, kun går til dannelse af vand i det mikrosomale monooxygenasesystem sammen med dannelsen af ​​vand (for hvilket et iltatom forbruges), udføres det gennem cytokrom P450 direkte binding af ilt (dets andet atom) til det oxiderede substrat (medikament), og dets hydroxylering forekommer.

Derudover frigives oxidationsenergi slet ikke, i modsætning til den mitokondrie kæde, hvor energien frigivet under elektronoverførsel realiseres i form af ATP i tre dele af åndedrætskæden på grund af konjugering af oxidation med phosphorylering, i den mikrosomale kæde, men kun reducerende ækvivalenter af NADP * H2, nødvendigt for at reducere ilt til vand. Derfor betragtes oxidativ hydroxylering som fri (dvs. oxidation ikke ledsaget af dannelsen af ​​ATP).

Mikrosomale monooxygenasesystemer katalyserer forskellige reaktioner af oxidativ omdannelse af lipotrope xenobiotika, herunder lægemidler. Den største betydning tillægges følgende oxidative reaktioner ved transformation af medicinske stoffer:

1) hydroxylering af aromatiske forbindelser (for eksempel: salicylsyre → gentisinsyre → dioxy og trioxybenzoesyre);

2) hydroxylering af alifatiske forbindelser (for eksempel: meprobamat → ketomeprobamat);

3) oxidativ deaminering (for eksempel: phenamin → benzoesyre);

4) S-dealkylering (for eksempel: 6-methylthiopurin → 6-thiopurin);

5) O-dealkylering (for eksempel: phenacetin → paraacetamidophenol);

6) N-dealkylering (for eksempel: iproniazid → isoniazid);

7) sulfooxidation (for eksempel: thiobarbital → barbital);

8) N-oxidation (for eksempel: dimethylanilin → N-oxid af dimethylanilin).

Ud over oxidative enzymsystemer indeholder det endoplasmatiske reticulum i leveren reducerende enzymer. Disse enzymer katalyserer reduktionen af ​​aromatiske nitro- og azoforbindelser til amider. Af deres kemiske natur er reducerende enzymer flavoproteiner, hvor protesegruppen er FAD. Et eksempel er reduktion af prontosin til sulfanilamid.

Mikrosomale leverenzymer (esteraser) er også involveret i hydrolyse af medicinske stoffer (estere og amider). Hydrolyse er en meget vigtig måde at inaktivere mange stoffer på. Et eksempel er omdannelsen af ​​acetylsalicylsyre (ester) til salicylsyre og eddikesyre; iproniazid (amid) til isonicotinsyre og isopropylhydrozin, metaboliseret hovedsageligt ved hydrolyse.

Farmakodynamik af lægemidler. Grundlæggende principper for virkning af medicinske stoffer. Begrebet specifikke receptorer, agonister og antagonister. Farmakologiske virkninger Typer af lægemiddelhandling.

Farmakodynamik består af primære og sekundære farmakologiske reaktioner. Den primære farmakologiske reaktion er interaktionen mellem biologisk aktive stoffer, herunder medicinske stoffer, med cytoreceptorer (eller vi taler bare med receptorer). Som et resultat af denne interaktion udvikles en sekundær farmakologisk reaktion i form af ændringer i stofskifte og funktioner i organer og celler. Ikke-receptormekanismer for lægemiddelhandling er sjældne. For eksempel er der ingen receptorer til inhalationsanæstetika, plasmasubstitutter, osmotiske diuretika.

Hvad er cytoreceptorer? Cytoreceptorer er biomakromolekyler af protein karakter skabt af naturen for endogene ligander - hormoner, neurotransmittere og så videre.

Ligander er stoffer, der kan binde til en cytoreceptor og forårsage en specifik effekt. De kan være endogene, som nævnt ovenfor (hormoner, neurotransmittere) såvel som eksogene, disse er xenobiotika (for eksempel stoffer). Receptorer har aktive centre - disse er funktionelle grupper af aminosyrer, fosfatider, sukker osv. Lægemidler etablerer fysisk-kemiske bindinger med receptorer - van der Waals, ionisk, hydrogen - ifølge komplementaritetsprincippet, dvs. aktive lægemiddelgrupper interagerer med de tilsvarende grupper i det aktive centrum af receptoren. Disse forbindelser er skrøbelige og reversible i de fleste stoffer. Men der er stærke kovalente bindinger mellem lægemidlet og receptoren. Denne forbindelse er irreversibel. For eksempel tungmetaller, antineoplastiske midler. Sådanne medicinske stoffer er meget giftige.

I forhold til receptorer har medicinske stoffer: affinitet og iboende aktivitet. Affinitet (affinitet) er evnen til at danne et kompleks med en receptor. Iboende aktivitet er evnen til at inducere et cellulært respons.

Afhængig af sværhedsgraden af ​​affinitet og tilstedeværelsen af ​​intern aktivitet er medicinske stoffer opdelt i 2 grupper: agonister og antagonister. Agonister (fra den græske rival) eller mimetika (fra græsk til at efterligne) er stoffer med moderat affinitet og høj indre aktivitet. Agonister er opdelt i: fulde agonister, de fremkalder det maksimale svar; delvise agonister (delvis). De fremkalder et mindre signifikant svar. Antagonister eller blokkere er stoffer med høj affinitet, men uden iboende aktivitet. De forstyrrer udviklingen af ​​et cellulært respons. Stoffer, der blokerer receptorenes aktive centre, er konkurrencedygtige antagonister. Antagonister, der har høj affinitet, binder til cytoreceptorer i længere tid. Nogle stoffer kan udvise agonist-antagonistegenskaber, når nogle receptorer er ophidsede, og andre hæmmes..

Lægemidler kan ikke binde sig til det aktive sted, men til det allosteriske sted i receptoren. I dette tilfælde ændrer de strukturen på det aktive sted og ændrer responsen på lægemidler eller endogene ligander. For eksempel er benzodiazepinreceptorer allosteriske receptorer; når benzodiazepinlægemidler interagerer med benzodiazepin (allosteriske) receptorer, øges affiniteten af ​​GABA-receptorer til GABA.

Cytoreceptorer er klassificeret i 4 typer. 1 - receptorer direkte koblet med cellemembranenzymer. 2 - receptorer af ionkanaler i cellemembranen, de øger permeabiliteten af ​​membraner for natrium, kalium, calcium, chlor og giver en øjeblikkelig cellulær respons. 3 - receptorer, der interagerer med G-proteiner (membranproteiner). Når sådanne receptorer exciteres, dannes der intracellulære biologisk aktive stoffer - sekundære budbringere (fra den engelske "mediator", "messenger"), for eksempel cAMP. 4 - receptorer-regulatorer af transkription. Disse receptorer er placeret inde i cellen (kerne, cytoplasma, det vil sige nukleare, cytosoliske proteiner). Disse receptorer interagerer med hormoner (skjoldbruskkirtel, steroid), vitamin A og D. Som et resultat af denne interaktion ændres syntesen af ​​mange funktionelt aktive proteiner..

Typiske virkningsmekanismer for medicinske stoffer. De kan opdeles i 2 grupper: stærkt selektiv (receptor), ikke-selektiv (ikke forbundet med receptoren). Der er 6 typer receptormekanismer for lægemiddelhandling.

1. Mimetisk effekt er reproduktion af virkningen af ​​en endogen (naturlig) ligand, det vil sige, at lægemidlet interagerer med receptoren og forårsager de samme virkninger som den endogene ligand. Til manifestationen af ​​en mimetisk handling er det nødvendigt, at lægemiddelstoffet har en stor strukturel lighed med liganden (nøglelås). Stoffer, der exciterer receptoren, kaldes mimetika. F.eks. Ophidser carbacholin-mimetikum (medikament) en receptor kaldet "kolinerge receptor". Den endogene ligand for denne receptor er acetylcholin. Lægemidler med mimetiske virkninger kaldes "agonister". Agonister ophidser receptoren direkte eller øger receptorfunktionen:

2. Lytisk virkning eller konkurrencedygtig blokering af en naturlig ligand. I dette tilfælde ligner lægemidlet kun den naturlige ligand. Dette er nok til at binde receptoren, men ikke nok til at vække den. Efter at have delvist bundet til receptoren kan lægemidlet i sig selv ikke excitere receptoren og tillader ikke den naturlige ligand at binde sig til receptoren. Ligandeffekten er fraværende, og receptoren er blokeret. Lægemidler, der blokerer receptorer kaldes "blokkerende stoffer" eller "lytiske" (adrenolytika, antikolinergika).

receptorligandblokker

Hvis koncentrationen af ​​den endogene ligand øges, kan den fortrænge (ved konkurrence) lægemidlet fra forbindelsen med receptoren. Lægemidler, der interfererer med virkningen af ​​"agonistligander" kaldes antagonister. De er konkurrencedygtige og ikke-konkurrencedygtige.

3. Allosteriske eller ikke-konkurrencedygtige interaktioner. Ud over det aktive center har receptoren også et allosterisk center, som regulerer hastigheden af ​​enzymatiske reaktioner. Lægemidlet, der binder til det allosteriske center, "åbner" det aktive center eller "lukker" det. I det første tilfælde er receptoren "aktiveret", i det andet - "blokeret.

4. Aktivering eller inhibering af enzymer (intracellulær eller ekstracellulær). I disse tilfælde fungerer enzymer som receptorer for medicinske stoffer. For eksempel lægemidler: phenobarbital, zixorin - aktiver mikrosomale enzymer. Nilamid hæmmer MAO-enzym.

5. Ændringer i transportsystemernes funktioner og permeabilitet af celler og organeller. For eksempel blokerer verapamil, nifedipin langsomme calciumkanaler. Antiarytmika, lokalbedøvelsesmidler ændrer membranpermeabiliteten for ioner.

6. Overtrædelse af den makromolekyles funktionelle struktur. For eksempel antikonvulsiva, antineoplastiske midler.

Vilkårlige typiske virkningsmekanismer for stoffer inkluderer. 1. Direkte fysisk-kemisk interaktion mellem medicinske stoffer. For eksempel neutraliserer natriumbicarbonat mavesalensyre med øget surhed, aktivt kul adsorberer toksiner. 2. Forholdet mellem lægemidler og legemsdele med lav molekylvægt (ioner, sporstoffer). For eksempel binder Trilon B calciumioner i kroppen.

Typer af lægemiddelhandling.

1. Resorptiv virkning (resorption - absorption) er virkningen af ​​lægemidler, der udvikler sig efter deres absorption i blodet. Denne handling kaldes også "generel handling". For eksempel nitroglycerin under tungen. Injektionsformer af lægemidler.

2. Lokal handling er virkningen af ​​stoffer på applikationsstedet (hud, slimhinder). For eksempel salver, pastaer, støvning, skylning med lægemidler, der har antiinflammatorisk, snerpende, ætsende virkning.

Refleks handling er når et lægemiddel virker på nerveender, hvilket fører til udseendet af et antal reflekser fra organer og systemer. Refleks og lokale og resorptive handlinger kan udvikle sig samtidigt. Eksempler på refleks handling. Validol (under tungen) udvider refleksivt hjertets kar, hvilket resulterer i, at smerter i hjertet forsvinder. Sennepsplaster har både lokal (rødmen af ​​huden) og refleks. Virkningen af ​​sennepsplaster på huden ledsages af en lokal effekt (rødme i huden) og en reflekshandling forbundet med irritation af følsomme nerveender med senneps æterisk olie. I dette tilfælde udvikler sig 2 reflekser.

For det første lukkes axonrefleksen på niveauet af rygmarven. Samtidig udvides organets kar, som er topografisk forbundet med de refleksogene zoner i Zakharyin-Ged, hvorpå sennepsgips blev anbragt. Denne udvidelse af det syge organs kar kaldes sennepsgipsens trofiske effekt..

Den anden refleks lukkes på hjernebarkens niveau. Patienten føler en brændende smerte på stedet for påføring af sennepsplaster, og fornemmelser dannes i hjernebarken. Så i hjernebarken er der 2 centre for excitation: den ene er forbundet med et sennepsgips, det andet er forbundet med et sygt organ. Hvis fokus på excitation fra hudreceptorerne dominerer, så realiseres en "distraherende" effekt, dvs. smerter fjernes fra de indre organer (angina pectoris, hoste med bronkitis).

4. Central handling er virkning af stoffer på centralnervesystemet. For eksempel sovepiller, beroligende midler, anæstetika.

5. Selektiv handling er den dominerende virkning af lægemidler på bestemte organer og systemer eller på bestemte receptorer. For eksempel hjerteglykosider.

6. Uforskammet (protoplasmisk) virkning af medicinske stoffer, når lægemidlet virker ensrettet på de fleste organer og væv i kroppen. For eksempel skyldes den antiseptiske virkning af tungmetal-salte blokaden af ​​SH-grupper af thiol-enzymer i ethvert kropsvæv. Dette forklarer både de terapeutiske og toksiske virkninger af stoffer. Kinin har for eksempel en memranostabiliserende virkning i hjertet, glatte muskler, centralnervesystemet og det perifere nervesystem. Derfor er kinin forskelligartet som et lægemiddel og har mange bivirkninger..

7. Direkte handling - et lægemiddels direkte virkning på et bestemt organ eller en bestemt proces. For eksempel virker hjerteglykosider direkte på hjertet (øger hjertets styrke).

8. Indirekte handling af stoffer. Indirekte handling betyder sekundære ændringer i organfunktioner som et resultat af lægemidlets direkte virkning på et andet organ eller system. For eksempel øger hjerteglykosider på grund af deres direkte virkning på hjertet styrken af ​​hjertesammentrækninger, hvilket medfører en forbedring af den generelle hæmodynamik, herunder nyrerne. Som et resultat øges diurese indirekte. Således er den diuretiske virkning af hjerteglycosider en indirekte virkning.

9. Hovedvirkningen af ​​lægemidlet er den handling, der ligger til grund for dets terapeutiske eller profylaktiske anvendelse: diphenin - krampestillende virkning, novokain - smertestillende (lokal handling), furosemid - diuretikum.

10. Bivirkning er lægemidlets evne til at forårsage, ud over hovedvirkningen, andre former for handling på organer og systemer uønskede og endda skadelige. For eksempel i tilfælde af tarmspasmer hjælper atropin godt - det "lindrer" spasmen, men forårsager samtidig mundtørhed (dette er en bivirkning).

Tandlæger! Ved langvarig brug af det antikonvulsive diphenin (mod epilepsi) kan der forekomme hyperplastisk tandkødsbetændelse (betændelse i tandkødslimhinden). Denne bivirkning af diphenin bruges dog undertiden af ​​tandlæger til at fremskynde regenerering af mundslimhinden..

11. Toksisk effekt - dette er et skarpt skift i funktionerne i organer og systemer, der går ud over det fysiologiske, når man ordinerer for store doser medikamenter eller som et resultat af øget følsomhed hos patienten over for dette lægemiddel. Narkotikas toksiske virkning kan manifestere sig på forskellige måder6 allergiske reaktioner, depression af kardiovaskulær aktivitet, respirationsdepression, hæmning af hæmatopoiesis og så videre.

Du kan også fremhæve den reversible effekt af stoffer, den irreversible effekt af stoffer. Et eksempel på en reversibel handling er proserin, som reversibelt hæmmer cholinesterase (forbindelsen med dette enzym er skrøbelig og kortvarig). Et eksempel på en irreversibel handling er virkningen af ​​kauteriserende midler (koagulation af proteiner) Reaktioner forårsaget af langtidsindtagelse og tilbagetrækning af lægemidler: kumulation, sensibilisering, afhængighed, takyphylaxis, "recoil" syndrom, "tilbagetrækning" syndrom, stofafhængighed.

1. Kumulation er ophobning af et lægemiddel eller dets virkninger i kroppen. Der er to typer kumulation. For det første er det materielt (fysisk), når stoffet i sig selv akkumuleres i kroppen. Årsager: langsom inaktivering af lægemidlet, vedvarende binding til blodproteiner, lever- og nyrepatologi, gentagen reabsorption osv. For at forhindre materialeakkumulering er det nødvendigt at: reducere dosis af stoffet, øge intervallerne mellem doser! For det andet er det funktionel kumulation, når stoffets virkning akkumuleres. En sådan kumulation kan observeres, når man drikker alkohol. Ethylalkoholen oxideres hurtigt i kroppen og akkumuleres ikke. Men med hyppig brug øges (akkumuleres) effekten og manifesterer sig i form af psykose ("delirium tremens").

2. Sensibilisering er en stigning i effekten af ​​medicinske stoffer, når de administreres igen, selv i små doser. Dette er en immunreaktion, og den kan forekomme for ethvert lægemiddel (anafylaktisk shock).

3. Addiction (tolerance) er et fald i effekten ved gentagen administration af et lægemiddel i samme dosis. For eksempel med konstant indtagelse af sovepiller eller dråber fra forkølelse ophører de med at arbejde, det vil sige afhængighed begynder. Kontinuerlig indtagelse af morfin fører også til afhængighed, som tvinger ”morfinmisbrugere” til at øge dosis morfin til 10-14 gram om dagen..

Årsagerne til afhængighed. Reducering af receptors følsomhed over for nogle lægemidler. For eksempel falder følsomheden over for nogle lægemidler mod kræft, hvilket tvinger dig til at ændre stoffet. Fald i ophidselse af følsomme nerveender (afføringsmidler). Accelereret inaktivering af lægemidlet på grund af induktion af mikrosomale leverenzymer (phenobarbital). Aktiverer kompensationsmekanismer, der reducerer lægemiddelinduceret forskydning. For eksempel, hvis vi giver et lægemiddel, der sænker blodtrykket, oplever kroppen væskeretention og kompenserende stigninger i blodtrykket. Autoinhibering, det vil sige på grund af overskuddet af lægemiddelstoffet, adskiller flere molekyler af lægemiddelstoffet sig til receptoren. Receptoren er "overbelastet". Som et resultat falder stoffets virkning..

Den "vanedannende" effekt kan elimineres: Hvis du tager pauser i behandlingen, skal du skifte medikamenter, kombinere med andre stoffer.

4. Takyphylaxis er en akut form for afhængighed, der udvikler sig efter gentagen indgivelse af lægemidlet i området fra flere minutter til en dag. For eksempel introducerer vi efedrin og observerer en signifikant stigning i blodtrykket, og når det gentages efter et par minutter, er effekten svag, og efter et par minutter er effekten endnu svagere. Takyphylaxis forekommer i efedrin, adrenalin, noradrenalin. Takyphylaxis forklares ved, at lægemidlet ved gentagen administration ikke kan binde fuldt ud til receptoren, da det stadig er optaget af den første del af lægemidlet.

5. Syndrom (fænomen) af rekyl opstår efter pludselig ophør af lægemiddeladministration. I dette tilfælde opstår superkompensation af processen med en skarp forværring af sygdommen sammenlignet med præbehandlingsperioden. Disinhibition af regulatoriske processer. For eksempel kan der efter en pludselig tilbagetrækning af clonidin hos en patient med essentiel hypertension opstå en hypertensiv krise (en kraftig stigning i blodtrykket). Der var en eksplosion af lovgivningsmæssige svar. For at undgå fænomenet "rebound" skal du gradvist reducere dosis af lægemidlet (ikke brat annullere).

6. "Tilbagetræknings" -syndromet (fænomen) opstår efter en pludselig ophør af lægemiddeladministration. I modsætning til "rekyl" -syndromet undertrykkes i dette tilfælde den fysiologiske funktion. For eksempel, når hormonpræparater af glukokortikoider ordineres til en patient, undertrykkes produktionen af ​​deres egne hormoner (ifølge feedback-princippet). Binyrerne synes at atrofi. Og den pludselige tilbagetrækning af lægemidlet ledsages af akut hormonmangel.

7. Narkotikamisbrug udvikler sig ved gentagen administration af psykotrope stoffer. Narkotikamisbrug er mental og fysisk. Ifølge definitionen af ​​WHO-eksperter er mental afhængighed en tilstand, hvor et stof forårsager en følelse af tilfredshed og mental helbredelse. Denne tilstand kræver periodisk og konstant administration af lægemidlet for at opleve glæde og undgå ubehag. Med andre ord er mental afhængighed en "afhængighed" eller smertefuld tiltrækning. Psykisk afhængighed skyldes lægemidlers evne til at øge frigivelsen af ​​dopamin i striatum, hypothalamus, limbisk system, hjernebark. som afhængighed udvikler sig, ændrer lægemidlet metabolismen i hjerneceller og bliver en nødvendig regulator af funktionen af ​​mange neuroner. Pludselig berøvelse af tonic forårsager "tilbagetrækning" syndrom (abstinenssyndrom, "deprivation"). Dette syndrom manifesterer sig i en række fysiske lidelser, og "fysisk afhængighed" forekommer. Fysiske lidelser kan være meget alvorlige: forstyrrelser i det kardiovaskulære system, agitation, søvnløshed, kramper eller depression, depression, selvmordsforsøg. For at afbryde abstinenssyndromet skal en person injicere et lægemiddel og være klar til at gå langt for at få det. Stoffer, der forårsager stofafhængighed: alkohol og lignende stoffer, barbiturater, opiumpræparater, kokain, phenamin, stoffer såsom cannabis (hash, marihuana), hallucinogener (ZSD, mescaline), etheropløsningsmidler (toluen, acetone, CCL4).

Faktorer, der påvirker lægemidlers farmakokinetik og farmakodynamik. Kemisk struktur og fysisk-kemiske egenskaber af medicinske stoffer. Værdien af ​​stereoisomerisme, lipofilisitet, polaritet, grad af dissociation.