Klassificeringen og hovedårsagerne til kolestase, etiologi og patogenese af intrahepatisk kolestase, kliniske manifestationer af kolestase præsenteres. De vigtigste retninger for terapi, kirurgisk behandling og ikke-medikamentelle virkninger på kolestase og dens

Klassificering og hovedårsager til kolestase, ætiologi og patogenese af intrahepatisk kolestase og kliniske præsentationer af kolestase blev præsenteret. De vigtigste retninger for terapien, åben behandling og ikke-medicinering virkning på kolestase og dens konsekvenser.

Kolestase (kolestase; græsk chole galde + stasis stående) betyder et fald eller fuldstændigt ophør af galdeudstrømningen på grund af en krænkelse af dets dannelse, udskillelse og / eller udskillelse. Den patologiske proces kan lokaliseres hvor som helst fra den sinusformede membran i hepatocyt til duodenal papilla.

Husk, at dannelsen af ​​galde forekommer i flere faser: 1) opsamling fra blodet af et antal af dets komponenter (galdesyrer, bilirubin, cholesterol osv.) På niveauet af den basolaterale membran af hepatocytter metabolisme såvel som syntesen af ​​nye komponenter og deres transport i cytoplasmaet af hepatocytter; 2) udskillelse af galde gennem den kanalale (galde) membran af hepatocytter i galdekanalerne; 3) yderligere dannelse af galde i galdevejen og i sidste ende i tarmen [3, 7].

Funktionelt betyder kolestase et fald i rørformet galdestrømning, hepatisk udskillelse af vand og organiske anioner (bilirubin, galdesyrer). I svær kolestase kan der være en "tilbagevenden" til hepatocyt (og i de fleste tilfælde til blodet) af stoffer, der skal udskilles i galden. Som et resultat akkumuleres galde i hepatocytter og hypertrofierede Kupffer-celler (den såkaldte cellulære bilirubinostase) og i de dilaterede kanaler (canalicular bilirubinostasis). Med ekstrahepatisk kolestase er galde placeret i de udvidede interlobulære galdekanaler (duktulær bilirubinostase) og leverparenkymet i form af "galdesøer".

Kolestase, der vedvarer i flere dage, forårsager potentielt reversible ultrastrukturelle ændringer. Vedvarende kolestase med samtidig betændelse og bindevævsreaktion fører til irreversibel kolestase og efter måneder / år til udvikling af galdefibrose og cirrose.

Klassificering og hovedårsager til kolestase. Skel mellem ekstra - og intrahepatisk kolestase (tabel 1). I det første tilfælde taler vi om obstruktiv gulsot, hvor obstruktion og / eller mekanisk beskadigelse af de ekstrahepatiske gallekanaler opstår. Intrahepatisk kolestase er forårsaget af nedsat dannelse og transport af galde i hepatocytter eller beskadigelse af de intrahepatiske gallekanaler (eller en kombination af disse mekanismer) [6]. Intrahepatisk kolestase er opdelt i intralobulær kolestase forårsaget af beskadigelse af hepatocytter (hepatocellulær) og tubuli (canalicular) og ekstralobular (duktulær), der er forbundet med beskadigelse af de intrahepatiske gallekanaler [7].

Patogenesen af ​​kolestase i mekanisk obstruktion er åbenbar og kræver ikke detaljeret overvejelse..

Hvad angår intrahepatisk kolestase, er dens udvikling multifaktoriel. Dens vigtigste årsager og udviklingsmekanismer er vist i tabel. 2.

Som du kan se fra tabellen. 2 er patogenesen af ​​intrahepatisk kolestase multifaktoriel:

  • dysfunktion af de basolaterale, sinusformede og kanaliske membraner. Dette fænomen kan være baseret på forstyrrelser i hepatobiliær transport, såsom mutationer i generne af transportørproteiner og erhvervede dysfunktioner i transportsystemer, hvilket fører til en krænkelse af canalicular eller cholangiocellular sekretion;
  • ændringer i sammensætningen og fluiditeten af ​​plasmamembraner i hepatocytter påvirker aktiviteten af ​​enzymer og receptorer. Membranfluiditet bestemmes af forholdet mellem phospholipider og cholesterol. Nedsat membranfluiditet er normalt forbundet med øget kolesterol, som forekommer med lægemiddelkolestase (østrogener, anabolske steroider);
  • forstyrrelse af cytoskelettet af hepatocytter, hvilket fører til forsvinden af ​​mikrovilli på den apikale overflade af hepatocytterne, et fald i sammentrækningen af ​​kanalmembranen og kan også forårsage øget permeabilitet af tætte intercellulære kontakter og føre til en omvendt strøm af galde i sinusoiderne [7]; detergentvirkning af galdesyrer, hvis ophobning fører til beskadigelse af cellemembraner, ophobning af cytosolisk calcium, aktivering af intracellulære hydrolaser og nekrose af hepatocytter. Galdesyrer hæmmer regenerering af hepatocytter, aktiverer fibrogenese, inducerer ekspression af klasse III-antigener af det vigtigste histokompatibilitetskompleks, der prædisponerer for udvikling af autoimmun skade. Derudover fremmer de akkumuleringen af ​​frie radikaler, som igen udløser aktiveringen af ​​caspaser, hvilket i sidste ende fører til apoptose af de galdeepitelceller..

Bemærk, at de fleste af de ovennævnte faktorer fører til et fald i aktiviteten af ​​S-adenosylmethylsynthetase, som et resultat af hvilket produktionen af ​​S-ademetionin er nedsat. Sidstnævnte forværrer forløbet af biokemiske processer i hepatocyt; i hepatocellulære membraner falder indholdet af phospholipider, aktiviteten af ​​Na + -K + -ATPase og andre bærerproteiner falder, hvilket også påvirker membranernes fluiditet, indfangning og udskillelse af galdekomponenter. Cellulagerne af thioler og sulfater (glutathion, taurin osv.) [1], som er de vigtigste afgiftende stoffer, og som også har en udtalt antioxidantvirkning, falder. Deres mangel bestemmer i sidste ende cytolysen af ​​hepatocytter i kolestase af enhver genese [8].

De kliniske manifestationer af kolestase er af samme type og afhænger ikke af ætiologien og mekanismerne for dens udvikling. De skyldes følgende faktorer: 1) et fald i mængden eller fraværet af galde i tarmen; 2) overdreven indtagelse af galdeelementer i blodet; 3) virkningen af ​​galdekomponenter på leverceller og tubuli.

Det vigtigste kliniske symptom på kolestase er kløe, hvilket ikke altid er tilfældet. Når kolestase kombineres med gulsot, kan der være en tilsvarende farve på huden, mørkere urin og en ændring i afføringens farve. Ud over spor af ridser (satellitter af hudkløe) kan andre markører af kolestase ses på huden af ​​patienter: tørhed, hyperpigmentering, xanthomas og xanthelasmas. Langvarig kolestase, ledsaget af steatorrhea, fører til nedsat fedtoptagelse med udviklingen af ​​en mangel på fedtopløselige vitaminer, ofte udtrykt i udviklingen af ​​hepatisk osteodystrofi.

Med dannelsen af ​​galde cirrhose vises tegn på portalhypertension og hepatocellulær svigt også. Hepatocellulær svigt udvikler sig i gennemsnit 3-5 år efter indtræden af ​​kolestatisk gulsot. I nogle sygdomme (såsom primær biliær cirrose) kan portalhypertension overstige dannelsen af ​​cirrose og dannes i henhold til den presinusoidale mekanisme.

Laboratoriediagnostik af kolestase er rettet mod at detektere galdekomponenter i blodserumet eller tegn på beskadigelse af de kanalikulære membraner i hepatocytter eller galdeepitel..

Laboratoriemarkører for kolestase er: alkalisk phosphatase (galdeisoenzym), leucinaminopeptidase, gamma-glutamyltranspeptidase, 5'-nukleotidase. Der kan også være en stigning i galdesyrer, bilirubin, kolesterol.

Overvej de vigtigste retninger for terapi, kirurgisk behandling og ikke-lægemiddeleffekter på kolestase og dens konsekvenser.

Diætterapi

Mangel på galdesalte i tarmlumen dikterer diætets egenskaber til kolestase. Sammen med tilstrækkeligt protein- og kalorieindtag tilrådes patienter at begrænse fedt til 40 g / dag. Om nødvendigt kan den fede komponent i mad genopfyldes med enterale blandinger indeholdende triglycerider med medium kæde, som fordøjes og absorberes i tarmen selv i fravær af galdesyrer. Steatorrhea bestemmer behovet for madberigelse med fedtopløselige vitaminer og calcium (eller supplerende recept i form af lægemidler) [6]. Der er retningslinjer for begrænsning af kobberindtag, fordi det akkumuleres i levercholestase, men disse er kontroversielle..

Etiologisk behandling

Etiotropisk terapi er udviklet til et begrænset antal leversygdomme, normalt infektiøse. Hvis vi taler om overvejende kolestatiske sygdomme, er succesen med kirurgiske indgreb rettet mod dekompression af galdesystemet utvivlsom..

Galde dekompression

Både laparoskopiske og laparotomiske operationer er stadig relevante. Efterhånden med udviklingen af ​​minimalt invasive teknologier falder frekvensen af ​​"store" operationer. Når alt kommer til alt er en volumetrisk operation en mere alvorlig skade på kroppen; derudover er der ved endoskopiske metoder muligheden for gentagne, herunder minimalt invasive, interventioner. Derfor betragter vores europæiske og amerikanske kolleger i de fleste tilfælde endoskopiske metoder til behandling af obstruktiv gulsot som førstelinjemetoder. Med deres hjælp er det for eksempel muligt at løse op til 94% af tilfældene med obstruktion af galdegangene forårsaget af forskellige årsager..

På klinikker, hvor der udføres et stort antal endobiliære indgreb (ifølge europæiske undersøgelser - mere end 40 om året), er procentdelen af ​​komplikationer signifikant lavere end i centre, der udfører færre manipulationer.

Valget af, hvordan man fjerner obstruktion af galdekanalerne, afhænger af årsagen til gulsot. I princippet kan der skelnes mellem følgende metoder til endoskopisk vejledning:

  • papillektomi (fjernelse af formationer af den store duodenale brystvorte (BDS));
  • dissektion af strikturen
  • fjernelse af årsagen til gulsot (calculus, parasitter, stent);
  • udvidelse af strikturen (ballon, bougienage);
  • stentning (plastik eller metal selvudvidende stenter);
  • fotodynamisk terapi;
  • endo-ultrasonografiske (EUS) teknikker (koledochostomi, virsungostomi, cyste dræning, byld).

Lad os analysere mulighederne for hver af metoderne.

Papilektomi anvendes til godartede OBD-læsioner, der har forårsaget en overtrædelse af udstrømningen fra galde- eller bugspytkirtelkanalerne eller har en høj risiko for malignitet. Efter fjernelse af OBD udføres stentning af den fælles galdekanal og hovedkanalen i bugspytkirtlen for at forhindre åbningsødem og udvikling af cicatricial stenose [13, 16].

Dissektion af strikturen anvendes i tilfælde, hvor en godartet ikke-tumorstriktur er placeret i kanalens terminalsektion, ikke højere end den intramurale del. Faktisk udføres endoskopisk papillosphikterotomi (EPST), som kan udføres på en standard måde efter præ-dissektion eller bære form af en suprapapillær koledochotomi. Hvis det ikke er muligt at kanyle den fælles galdekanal direkte gennem åbningen, udføres præ-dissektion af OBD fra åbningen ved hjælp af en ende (nål) papillotom. Denne teknik er farligere og vanskeligere at udføre, især for uerfarne endoskopister..

I nogle tilfælde, når stramningen er på niveauet med BDS-åbningen eller dens ampul, kan den øverste del af den langsgående fold bule ud. I disse tilfælde udføres en dissektion af den fremspringende del uden direkte at skære munden på BDS. Denne teknik kaldes suprapapillær koledokotomi..

Næsten enhver terapeutisk manipulation på galdekanalerne, især hvis det er planlagt at gentage manipulationer (for eksempel at udskifte stenter), begynder med at lette efterfølgende adgang, dvs. udføre EPST.

Nogle gange, ofte med cholelithiasis, kan årsagen til gulsot elimineres fuldstændigt. Litoextraktion kan udføres ved hjælp af et ret stort antal endoskopiske instrumenter. Hvis beregningen er stor, udføres lithotripsy først. De mere eksklusive behandlinger for choledocholithiasis inkluderer laser lithotripsy og elektrohydraulisk lithotripsy. Disse teknikker anvendes under kolangioskopi. I rutinemæssig klinisk praksis bruges de imidlertid sjældent på grund af deres høje arbejdskraftintensitet og høje omkostninger. Ifølge vores data kan mere end 96% af calculi, selv store, fjernes endoskopisk. Indtil i dag er den store størrelse af calculus ikke en kontraindikation til udførelse af endoskopisk litoextraktion..

Den kasuistiske årsag til gulsot kan være helminter. Udførelse af EPST, fjernelse af synlige store parasitter og yderligere lægemiddelbehandling fører til helbredelse af sygdommen.

Hvis strikturen er placeret over den intramurale del af den fælles galdegang, er dens ekspansion påkrævet. Til dette anvendes to metoder i endoskopi: ballondilatation og bougienage. Afhængigt af oprindelsen af ​​strikturen kan dens udvidelse være den endelige eller iscenesatte behandlingsmetode. I de fleste tilfælde er der krævet flere dilatationssessioner i 1-2 år med godartede strikturer (strengning af choledocho-choledocheal anastomose, biliodigestiv anastomose efter koledochtomi, iskæmisk strengning hos patienter efter levertransplantation). I dette tilfælde installeres midlertidige endobiliære stenter mellem manipulationer i striktureområdet for at forhindre deres indsnævring..

I ondartede strikturer kan dilatation udføres som et manipulationstrin i stentning eller fotodynamisk terapi.

Gallekanalstentning udføres med plast- eller nitinolstenter. Begge typer har fordele og ulemper..

Plaststenter bliver hurtigt tilstoppet med tykt galdeindhold inden for 2-5 måneder. Blokering af stentene fører igen til en stigning i gulsot og udviklingen af ​​kolangitis. På den anden side er disse stenter nemme at fjerne og kan udskiftes med nye. Rekanalisering af plaststenter er mulig, men ikke tilrådeligt.

Nitinol (metal) selvudvidende stenter fås i belagte og ikke-belagte versioner. Disse stenter kan fungere meget længere end plastik (op til 1-2 år), men fjernelse og udskiftning er meget vanskeligere. Installation af selvudvidende stenter kan anbefales til patienter med dårlig prognose, hvis forventede levetid ikke overstiger 1 år (metastatisk læsion i leverhilum, inoperable tumorer i bugspytkirtlen og galdegangene). En anden negativ side af nitinolstenter er deres høje pris [17, 25, 27].

Fotodynamisk terapi er en metode, der består i intravenøs administration af en fotosensibilisator, der selektivt akkumuleres i tumorvævet. Som et resultat falder uddannelsesmængden, blokering af galdegangene elimineres. Effektiviteten og sikkerheden af ​​denne metode i kolangiocarcinom er bevist [18, 24]. Teknikken er meget besværlig og dyr, derfor har den endnu ikke fundet bred anvendelse i klinisk praksis i Den Russiske Føderation..

Med udviklingen af ​​endoskopisk ultralyd (EUS) udvikles også terapeutiske punkteringsmetoder, der udføres under kontrol af endoskopisk ultralyd. For at eliminere obstruktiv gulsot beskriver litteraturen metoderne til koledocho- og kolestomi under kontrol af endoskopisk EUS. Metoden består i punktering under ultralydskontrol af de udvidede galdegangene eller galdeblæren gennem væggen i tolvfingertarmen eller maven efterfulgt af deres stentning. Faktisk dannes bilidigestive anastomoser.

Der er situationer, hvor den fælles galdegang komprimeres af en cyste i bugspytkirtlen. I dette tilfælde kan cyste dræning udføres under EUS kontrol..

En kort gennemgang af endoskopiske metoder til diagnose og behandling af obstruktiv gulsot viser betydelige fremskridt i denne retning i de senere år..

Patogenetisk terapi

Ursodeoxycholsyre (UDCA). Det eneste almindeligt accepterede lægemiddel til behandling af de fleste kroniske kolestatiske sygdomme er UDCA. Evnen til at behandle kolestase betragtes som den mest værdifulde egenskab ved dette lægemiddel..

UDCA er en konkurrent til toksiske galdesyrer til absorption i tyndtarmen såvel som på membranen af ​​hepatocytter og kolangiocytter. Det antages, at den positive effekt af UDCA på kronisk kolestase er primært forbundet med et fald i skader på kolangiocytter af toksiske galdesyrer (ved at undertrykke deres sekretion og reducere puljen ved at reducere deres absorption i ileum).

Derudover stimulerer UDCA transporten af ​​galdesyrer og organiske anioner i hepatocytter og cholangiocytter. Det påvirker en række processer forbundet med hepatocyttransportørproteiner: deres transkriptionelle regulering; inklusion i den apikale membran; phosphorylering og dephosphorylering på handlingsstedet; og påvirker også processerne for exocytose (ved at aktivere calciumafhængig alfa-proteinkinase) og ekspressionen af ​​transportsystemer i galdepitel (bicarbonat choleresis).

Den faktiske cytobeskyttende virkning af UDCA i kolestase bestemmes af dets evne, der danner dobbeltmolekyler, der interagerer med lipofile membranstrukturer, til at integrere i cellemembranen, hvilket øger modstandsdygtigheden over for toksiske virkninger af hepatocytter, kolangiocytter og epitelceller i mave-tarmkanalen.

De immunmodulerende egenskaber ved UDCA skyldes hovedsageligt et fald i puljen af ​​toksiske galdesyrer, som i kolestase inducerer ekspression af HLA klasse I- og II-molekyler på membranerne af hepatocytter og kolangiocytter, hvilket fremmer deres genkendelse med efterfølgende ødelæggelse af cytotoksiske T-lymfocytter. Langvarig indtagelse af UDCA hæmmer ekspressionen af ​​HLA-antigener på membranerne af hepatocytter og cholangiocytter, normaliserer aktiviteten af ​​cytotoksiske T-lymfocytter, påvirker ekspressionen af ​​dipeptidylpeptidase-4 og dannelsen af ​​interleukin-2, reducerer det øgede indhold af eosinofiler, reducerer syntesen af ​​immunkompetent IgM-produktion i kombination.

Hæmning af apoptose af cholangiocytter og hepatocytter (der primært påvirker frigivelsen af ​​cytochrom C fra mitokondrier i cytosolen og udløser caspase-kaskaden) og antioxidantegenskaber, ændringer i metabolismen af ​​prostaglandiner og fedtsyrer og effekter på leverregenerering kan tjene som yderligere mekanismer for UDCA-virkning..

Den antifibrotiske virkning af UDCA skyldes et fald i indholdet af fibrogenese-aktivatorer og en direkte inhibering af stjernecelleaktivitet. Effekten af ​​UDCA på induktion af cytochrom CYP3A4 antages, hvilket burde være vigtigt for metabolismen af ​​galdesyrer og mange xenobiotika [2, 5].

Mangfoldigheden af ​​UDCA-effekter bestemmer et signifikant fald i progressionen af ​​fibrose i en række leversygdomme.

Den mest overbevisende bevist positive virkning af UDCA ved en sådan kolestatisk sygdom som primær galde cirrose. En kombineret analyse af franske, canadiske og nordamerikanske kohorter af patienter med 2-4 års opfølgning viste et fald i dødelighed og behovet for levertransplantation i grupper med moderat og svær sygdom [34]. Barcelona-undersøgelsen af ​​192 patienter, der fik UDCA i en periode på 1,5-14 år, viste, at overlevelsesraten for UDCA-respondenter (responset blev vurderet af niveauet for fald i alkalisk phosphatase) var højere end forudsagt af Mayos forudsigende model og svarede til befolkningen [33].

Dosen af ​​UDCA 13-15 mg / kg / dag for de fleste kolestatiske sygdomme har en fordel i biokemisk respons og pris i sammenligning med lave og høje doser [10]. En undtagelse er cystisk fibrose, hvor doser på 20-30 mg / kg / dag anbefales [19]. For primær skleroserende cholangitis er anbefalede doser ikke defineret.

Der er tegn på en positiv effekt af UDCA på lægemiddelkolestase, herunder den, der er forårsaget af et af de hyppigst forårsagende hepatotoksicitetsmedicin - amoxicillin / clavunat [28].

Den europæiske sammenslutning til undersøgelse af leversygdomme (EASL, 2009) til behandling af kolestatiske sygdomme anbefaler den obligatoriske ordination af UDCA som en grundlæggende terapi for en række leversygdomme: primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis, cystisk fibrose, progressiv familiær kolestase type 3 (PFIC 3), intrahepatisk kolestase hos gravide kvinder og diskuterer dets anvendelse i lægemiddelkolestase og godartet familiær kolestase.

I dag er det originale lægemiddel UDCA - Urso (Japan) ikke tilgængeligt i Rusland. I denne situation bør man primært styres af forholdet mellem pris og kvalitet, når man vælger generiske lægemidler, der er bredt repræsenteret på det indenlandske farmaceutiske marked. Det indenlandske lægemiddel UDCA Urdoksa, der er opstået i de senere år, ifølge vores kliniske indtryk, er ikke ringere end de generiske former, der tidligere er registreret i vores land.

S-adenosyl-L-methionin (SAMe) anvendes også i en række leversygdomme som et antikolestatisk middel. Deltagelse i sulfateringsprocesserne, herunder galdesyrer og taurin, fører til et fald i puljen af ​​toksiske frie galdesyrer, hvilket forbedrer deres udskillelse fra hepatocyt og bidrager til deres eliminering af nyrerne. Deltagelse i syntesen af ​​strukturelle proteiner og phospholipider giver stabilisering af cellemembraner og mitokondrier og forbedrer dermed transportsystemernes funktion. Der er eksperimentelle beviser for, at SAMe reducerer galdesyreinduceret apoptose, skønt i mindre grad end UDCA [12].

SAMe har vist sig at være effektiv hos patienter med kronisk kolestase af forskellig oprindelse [20, 21]. I randomiserede kliniske forsøg demonstrerede han evnen til at øge forventet levetid for patienter med alkoholisk cirrose [30]. EASL (2009) diskuterer dets anvendelse i intrahepatisk kolestase af graviditet som et andet linjemedicin. I eksperimentelle undersøgelser forhindrede SAMe østrogeninduceret kolestase. I en randomiseret undersøgelse [32], som omfattede 72 patienter med psoriasis, blev SAMe vist at forhindre den hepatotoksiske virkning af cyclosporin A, som hæmmer transporten af ​​galdesyrer og reducerer galde glutathion. Den antidepressive virkning af SAMe bestemmes af en stigning i serotoninniveauer, som kan tilnærme dens virkninger med sertralin, der anvendes i kolestase-induceret kløe..

Glukokortikosteroider (GCS) reducerer niveauet af bilirubin i hepatocellulær gulsot (prednison test), men har ingen effekt på selve kolestasen. Ordination af dem kan reducere symptomer såsom kløe. Samtidig fører GCS til et kraftigt fald i knoglemineraltæthed, hvilket øger risikoen for at udvikle osteoporose og øger også risikoen for at udvikle andre bivirkninger..

Derfor anbefales GCS til et begrænset antal kolestatiske sygdomme, hvor immunsuppression har den vigtigste patogenetiske virkning (IgG4 kolangiopati, autoimmun hepatitis).

Nukleare receptoragonister. I 2011 blev succesen med et klinisk fase II-forsøg annonceret for en ny klasse medikament - Obeticholsyre (INT-747), som er en agonist for Farnesoid X-receptoren (FXR). Monoterapi med dette lægemiddel hos 59 patienter med primær biliær cirrose i 12 uger førte til et signifikant fald i alkalisk phosphatase sammenlignet med placebo. Dette er den mest sandsynlige kandidat til et nyt effektivt lægemiddel til behandling af primær biliær cirrose..

Levertransplantation er fortsat den eneste behandling for patienter med progressiv sygdom og udvikling af leverdekompensation eller malignitet. I de tidligere stadier af kronisk kolestatisk sygdom kan handicappende svaghed, resistent kløe, svær osteoporose betragtes som indikationer for optagelse på ventelisten.

Behandling af ekstrahepatiske manifestationer

De vigtigste ekstrahepatiske manifestationer af kolestase er træthed og kløe..

Kløe behandling. De europæiske og amerikanske foreninger til undersøgelse af leversygdomme er enstemmige i valget af lægemidler til behandling af kolestatisk kløe [19, 29].

I linje: sekvestranter af galdesyrer (cholestyramin - 4 g 4 gange / dag).

II-linje: rifampicin (150-300 mg / dag med en mulig dosisforøgelse op til 600 mg / dag).

Linje III: orale opiatantagonister (naltrexon 50 mg / dag).

IV-linje: sertralin (75-100 mg / dag).

EASL-retningslinjerne understreger, at hvis disse lægemidler er ineffektive, kan eksperimentelle behandlinger anvendes, og spørgsmålet om tidlig levertransplantation kan diskuteres..

Galdesyresekvestranter (cholestyramin) er blevet brugt i mange årtier, skønt der som med de fleste "gamle" lægemidler ikke er nogen god evidensgrundlag for deres anvendelse. Desværre har kolestyramin ikke været til stede i Den Russiske Føderation i de senere år..

Rifampicin er en inducer af X-receptorer til graviditet, der regulerer biosyntese, afgiftning og transport af toksiske galdesyrer; derfor kan rifampicin i kolestase ikke kun have en symptomatisk, men også en patogenetisk virkning. Effektiviteten af ​​rifampicin vedvarer selv ved langvarig brug (2 år) [11]. Tilfælde af rifampicin hepatotoksicitet ved kolestatisk leversygdom er relativt sjældne [11]. Ikke desto mindre kræver udnævnelsen obligatorisk biokemisk overvågning af leverparametre [28].

Orale opiatantagonister (Naltrexon) ser ud til at virke på kløe ved at reducere opioiderg neurotransmission, og den selektive serotonin-genoptagelsesinhibitor Sertralin menes at påvirke opfattelsen af ​​kløe [15].

Antihistaminer, phenobarbiturater og ondansetron anbefales ikke længere til behandling af kolestatisk kløe på grund af lav virkning og bivirkninger.

Andre mulige metoder til lindring af kløe inkluderer ekstrakorporale teknikker: albumindialyse, plasmaferese.

Fysioterapi: ultraviolet bestråling i 9-12 minutter dagligt kan i nogle tilfælde reducere kløe og hyperpigmentering [6].

Træthed, som øges med sygdommens progression, er et af de vigtige problemer i en række kolestatiske sygdomme. Der er ingen specifik terapi til behandlingen endnu..

For at mindske træthed anbefaler EASL behandling af samtidige tilstande (hypothyroidisme, anæmi, diabetes, depression), udelukkelse af faktorer, der bidrager til autonom dysfunktion og søvnforstyrrelser (overdreven ordination af antihypertensive stoffer, koffeinindtag om aftenen) og brug af psykologiske støttemetoder [19].

Anvendelsen af ​​modafinil (et analeptikum, der oprindeligt blev udviklet til behandling af narkolepsi), der blev anvendt i pilotundersøgelser til behandling af træthed i primær biliær cirrose, synes lovende [23].

Behandling af komplikationer ved kronisk kolestase

En specifik komplikation af kronisk kolestatisk sygdom er en mangel på fedtopløselige vitaminer og osteoporose.

Osteoporose. Forebyggelse af osteoporose indebærer først og fremmest udelukkelse af yderligere risikofaktorer for dets udvikling (rygning, lav fysisk aktivitet osv.), Hormonudskiftning af postmenopausale kvinder.

Traditionelt anbefales til kronisk kolestase kontinuerlig anvendelse af calcium (1000-1200 mg / dag) og D-vitamin (400-800 IE / dag) præparater, skønt dette ikke er bevist effektivt ved EASL [19]. Ved svær knoglesmerter kan parenteral indgivelse af calciumgluconat i en dosis på 15 mg / kg pr. Dag være effektiv [6].

Med udviklingen af ​​svær osteoporose og endnu mere spontane frakturer anbefales bisfosfonater, primært alendronat, hvis effektivitet der er tilstrækkelig evidensbase [37]. Der er også beviser for brug af parenterale bisphosphonater. Resultaterne af anvendelsen af ​​natriumfluorid og den selektive østrogenreceptormodulator raloxifen i hepatogen osteoporose er begrænsede og kontroversielle..

Mangel på fedtopløselige vitaminer. D-vitamin-tilskud betragtes primært som forebyggelse af osteoporose. Oral indgivelse af vitamin A, E og K anbefales som regel i tilfælde af klinisk udtalt steatorré eller med et fald i deres blodkoncentrationer [19]. Parenterale former for K-vitamin er ordineret til forebyggelse af blødning (for eksempel under invasive procedurer på baggrund af kolestase) [19].

Afslutningsvis, lad os sige, at en dyb forståelse af mekanismerne til udvikling af kolestase og identifikation af årsagerne hertil kan tjene som en nøgle i den terapeutiske og / eller kirurgiske taktik til styring af en sådan kategori af patienter..

Litteratur

  1. Ivashkin VT, Bueverov AO Autoimmune leversygdomme i praksis af en kliniker. M.: Vesti, 2001.102 s.
  2. Nadinskaya M. Yu. Undersøgelse af brugen af ​​ursodeoxycholsyre i hepatologi fra lægestilling baseret på videnskabelig dokumentation // Consilium Medicum. 2003. V. 5. Nr. 6. s. 318–322.
  3. Podymova S. D. Leversygdomme. M.: Medicin, 1998.704 s..
  4. Podymova S.D. Intrahepatic cholestasis: patogenese og behandling fra moderne positioner // Consilium Medicum. 2004.6 (2). S. 3–6.
  5. Potyazhenko M. M., Nevoit A. V. Service hepatoprotective therapy with ursodeoxycholic acid // Health of Ukraine, 2007. No. 18. P. 68–71.
  6. Sherlock S., Dooley J. Sygdomme i lever og galdeveje: Praktisk. hånd.: pr. fra engelsk Ed. Z. G. Aprosina, N. A. Mukhina. M.: GEOTAR-medicin, 1999.864 s.
  7. Yakovenko E.P. Overtrædelse af galdannelse og korrektionsmetoder // Consilium Medicum. 2002. Ekstra udgave. S. 3-5.
  8. Yakovenko E. P., Grigoriev P. Ya., Agafonova N. A., Yakovenko A. V. Intrahepatisk kolestase - fra patogenese til behandling // Øvelse. læge. 1998. Nr. 13. s. 20-23.
  9. Anderson J. M. Leaky + Sunetion and Cholestas: en tæt sammenhæng // Gastroenterologi. 1996. V. 110. s. 1662-1665.
  10. Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M. et al. Sammenligning af tre doser af ursodeoxycholsyre til behandling af primær biliær cirrose: et randomiseret forsøg // J. Hepatol. 1999. V. 30. Nr. 5. s. 830–835.
  11. Bachs L., Pares A., Elena M. et al. Virkninger af langvarig rifampicinadministration i primær biliær cirrose // Gastroenterologi. 1992. V. 102, nr. 6. s. 2077–2088.
  12. Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effekt af S-adenosylmethionin versus tauroursodeoxycholsyre på galdesyreinduceret apoptose og cytolyse i rottehepatocytter // Eur. J. Clin. Investere. 1998. V. 28 (7). S. 577-583.
  13. Boix J., Zuniga V. L., de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull M. A. Endoskopisk resektion af ampullære tumorer: 12-årig gennemgang af 21 tilfælde // Surg. Endosc. 2009. V. 23. s. 45–49.
  14. Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Glutationskinetik hos normal mand og hos patienter med levercirrhose // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). S. 606-613.
  15. Browning J., Combes B., Mayo M. J. Langsigtet virkning af sertralin som behandling for kolestatisk kløe hos patienter med primær biliær cirrose // Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98. s. 2736-2741.
  16. Cheng C., Sherman S., Fogel E. L., McHenry L., Watkins J. L., Fukushima T., Howard T. J., Lazzell-Pannell L., Lehman G. A. L. Endoskopisk snare papillektomi til tumorer i duodenale papiller // Gastrointest. Endosc. 2004. V. 60. s. 757–764.
  17. Davids P. H., Groen A. K., Rauws E. A. et al. Randomiseret forsøg med selvudvidende metalstenter versus polyethylenstenter til distal ondartet galdeobstruktion // Lancet. 1992. V. 340. s. 1488.
  18. Dumoulin F. L., Gerhardt T., Fuchs S. et al. Fase II-undersøgelse af fotodynamisk terapi og metalstent som palliativ behandling for ikke-reserbar hilar cholangiocarcinom // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. s. 860.
  19. EASL. Retningslinjer for klinisk praksis: Håndtering af kolestatiske leversygdomme // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. s. 237-267.
  20. Fiorelli G. S-Adenosylmethionin til behandling af intragepatisk kolestase af kronisk leversygdom: et feltforsøg // Nuværende terapeutisk forskning. 1999. V. 60 (6). S. 335–348.
  21. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionin i symptomatisk behandling af intrahepatisk kolestase. En dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse // Gastroenterologi. 1990. V. 99 (1). S. 211-215.
  22. Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Lignende ydeevne, men højere cholecystitisrate med overdækkede galde stents: resultater fra en potentiel multicenter evaluering // Endoskopi. 2006. V. 38. s. 787.
  23. Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. Modafinil i behandlingen af ​​svækkende træthed i primær biliær cirrose: en klinisk oplevelse // Dig. Dis. Sci. 2009. V. 54 (10). S. 2242-2246.
  24. Harewood G. C., Baron T. H., Rumalla A. et al. Pilotundersøgelse til vurdering af patientresultater efter endoskopisk anvendelse af fotodynamisk terapi til avanceret kolangiocarcinom // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. s. 415.
  25. Hintze R. E., Abou-Rebyeh H., Adler A. et al. Magnetisk resonans cholangiopancreatography-styret ensidig endoskopisk stentplacering for Klatskin-tumorer // Gastrointest. Endosc. 2001. V. 53. s. 40.
  26. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. En prospektiv randomiseret undersøgelse af "overdækkede" versus "udækkede" diamantstenter til behandling af distal ondartet galdeobstruktion // Gut. 2004. V. 53. s. 729.
  27. Kaassis M., Boyer J., Dumas R. et al. Plast- eller metalstenter til ondartet stramning af den fælles galdekanal? Resultater af en randomiseret prospektiv undersøgelse // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. s. 178.
  28. Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Ursodeoxycholsyre til behandling af amoxicillin-clavulanat kaliuminduceret intra-hepatisk kolestase: rapport om to tilfælde // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 12. s. 365–368.
  29. Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. Primær galde cirrose // Hepatologi. 2009. V. 50 (1). S. 291–308.
  30. Mato J. M., Camara J., de Fernandez P. J., Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenosylmethionin i alkoholisk levercirrhose: et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt, multicenter klinisk forsøg // J. Hepatol. 1999. V. 30. s. 1081-1089.
  31. Nam Q. N., Kenneth F. B., Janak N. S. Cholangioscopy og pancreatoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. 2009. V. 70 (6).
  32. Neri S., Signorelli S. S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Ademetionins rolle (S-Adenosylmethionin) i cyclosporin-induceret kolestase // Klinisk lægemiddelundersøgelse. 2002. V. 22. s. 191-195.
  33. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Langsigtede virkninger af ursodeoxycholsyre i primær biliær cirrose: resultater af et dobbeltblindet kontrolleret multicentrisk forsøg // J. Hepatol. 2000. V. 32 (4). S. 561-566.
  34. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K. et al. Kombineret analyse af randomiserede kontrollerede forsøg med ursodeoxycholsyre i primær biliær cirrose // Gastroenterologi. 1997. V. 113 (3). S. 884-890.
  35. Prins M. I., Burt A. D., Jones D. E. Hepatitis og leverdysfunktion med rifampicinbehandling til kløe i primær biliær cirrose // Tarm. 2002. V. 50 (3). S. 436-439.
  36. Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Effekt og sikkerhed ved oral naltrexonbehandling ved kløestasepuritus, en crossover, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). S. 717-722.
  37. Zein C. O., Jorgensen R. A., Clarke B., Wenger D. E., Keach J. C., Angulo P., Lindor K. D. Alendronate forbedrer knoglemineraltætheden i primær biliær cirrose: et randomiseret placebokontrolleret forsøg // J. Hepatol. 2000. V. 32. s. 561-566.

A. Yu. Baranovsky *, doktor i medicinske videnskaber, professor
K. L. Raikhelson *, kandidat til medicinsk videnskab, lektor
N.V. Semenov *, kandidat til medicinsk videnskab, lektor
E. G. Solonitsin **, kandidat til medicinsk videnskab

* GBOU VPO SZGMU dem. I. I. Mechnikova Ministeriet for sundhed og social udvikling i Rusland,
** FGBU GKB nr. 122 opkaldt efter L. G. Sokolova FMBA fra Rusland, Skt. Petersborg